胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)是一种上皮细胞来源的细胞因子,通过作用于髓样和淋巴样细胞,协调天然免疫和适应性免疫,在起始和促进Th2细胞介导的过敏性炎症中起至关重要的作用。随着研究的不断深入,TSLP作为哮喘和其它过敏性疾病的新型治疗靶标逐渐成为可能。考虑到促炎因子和炎症因子在多种组织中引起TSLP生成,TSLP极有可能在除了由Th2细胞介导的疾病之外的其它炎症中,有更广泛的作用。在本论文中,我们进一步研究了TSLP在过敏性炎症致病机理中的作用,特别是对调节呼吸道免疫耐受和过敏性炎症之间平衡所起的作用,以及TSLP在LPS介导的Th2型炎症中的作用,并研究了在过敏性呼吸道炎症中,TSLP能否促进产生IL-9的Th9细胞的分化和功能。在外周系统中诱导产生抗原特异性的调节性T细胞(iTreg)是维持针对无害抗原的黏膜免疫耐受的重要机制。在本研究中,我们发现在小鼠外周系统中,TSLP抑制了iTreg的生成,其抑制作用大小呈剂量依赖关系。与此相应,在患异位性皮炎(atopic dermatitis)的儿童中,其血清中的TSLP水平显著增加。因此,TSLP抑制呼吸道免疫耐受并造成过敏原致敏,从而导致过敏性呼吸道炎症发生的重要机理之一是TSLP抑制了iTreg的分化。针对无害抗原,TSLP是否以及如何诱生Th2细胞分化,仍不十分清楚。使用OVA和LPS的小鼠鼻腔致敏模型,我们发现TSLP信号仅在低浓度LPS诱导的Th2细胞偏向的呼吸道炎症中所必需,而不被高浓度LPS所诱导的Thl型炎症所需要。我们进一步阐明了,低浓度LPS活化成熟的骨髓来源的树突状细胞(BMDC)表达相对高水平的Tslp和低水平的Il12a,并以依赖于TSLP的方式诱导初始DO11.10T细胞分化成Th2细胞。当过继转移至野生型受体小鼠时,低浓度LPS和OVA激活的DC诱导嗜酸性粒细胞主导的呼吸道炎症,当Tslp缺失的DC被转移时,在受体小鼠中诱生嗜中性粒细胞主导的呼吸道炎症。这些数据表明,在低浓度LPS的刺激下,DC产生的TSLP在诱导Th2细胞的分化中起重要作用,并因此表明,除了抗原/MHCII和共刺激分子之外,TSLP可作为抗原提呈细胞来源的第三方极化信号,来引导效应T细胞的分化。我们发现在体外培养Th9细胞时,TSLP会使Th9细胞增加IL-9的表达,且IL-9的表达量与TSLP剂量呈正相关。过继转移OVA特异性的Th2或Th9细胞至野生型受体中,用OVA或OVA+TSLP呼吸道激发后,TSLP增强了注射Th9细胞的小鼠的IL-9表达及其过敏性炎症,却对被转移Th2细胞的小鼠影响甚微。抗IL-9抗体处理被转移Th9细胞的受体小鼠,则显著降低其肺部炎症。TSLP甚至在TSLP受体缺失的受体小鼠中仍能增强Th9细胞介导的呼吸道炎症,这表明TSLP在体内对Th9细胞有直接作用。进一步的研究表明,在肺部特异性表达的转基因TSLP刺激肺部产生IL-9,而用抗IL-9抗体处理则减弱了TSLP引发的呼吸道炎症。综上所述,我们的研究揭示了TSLP促进Th9细胞的分化和功能,并表明了IL-9在TSLP介导的过敏性炎症中必不可少。