第一部分HBV相关严重急性加重患者抗病毒治疗的短期临床转归及其影响因素背景与目的我国《慢性乙型肝炎防治指南》、《肝衰竭诊治指南》以及《乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理》等指南指出，对慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化和肝衰竭患者提倡尽早、积极抗病毒治疗，以改善患者的长期预后。大量研究显示长期抗病毒治疗通过抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制能有效降低肝硬化、肝癌和肝病相关并发症的发生率，延长患者的存活时间。但也有文献报道，核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)治疗严重急性加重期的HBV感染者虽然会取得较好的病毒学应答，但也会增加该类患者的短期死亡率。由于HBV相关严重急性加重患者的抗病毒治疗尚存在争议，而相关研究报道有限，因此本文回顾性分析了HBV相关严重急性加重患者抗病毒治疗的短期临床转归及其影响因素，为认识该类患者的抗病毒治疗时机及制定抗病毒方案提供参考。方法回顾性分析2003年～2011年西南医院感染科共520例HBV相关严重急性加重肝病住院患者的病例资料。HBV感染相关肝病患者的定义参照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年版《肝衰竭诊疗指南》及2012年版《肝衰竭诊治指南》诊断标准；严重急性加重期的定义参照2012年版《肝衰竭诊治指南》有关肝衰竭前期的诊断标准及文献报道中关于严重急性加重期的乙型病毒性肝炎患者的描述。本研究所有病例符合以下纳入标准：(1)年龄：16～65岁；(2) HBsAg持续阳性超过半年；(3)患者入院时基线ALT≥5倍正常上限值，T.Bil≥51μmol/L，40%≤PTA≤60%；排除标准：合并HAV、HCV、HDV、HEV等其他噬肝病毒感染或HIV感染，合并代谢性肝病，合并自身免疫性疾病，怀孕或哺乳期妇女，严重的其他全身性疾病或精神病患者。按入院后是否接受NAs抗病毒治疗，520例患者分为抗病毒治疗组458例和对照组(未抗病毒治疗)62例。主要观察指标：住院期间肝衰竭发生率、出院时恶化/死亡率(恶化：PT、T.Bil、ALT指标恶化或出现不能纠正的并发症)、肝病相关并发症；次要观察指标：Alb、PLT、HBVDNA和HBeAg状态等。统计分析方法：计量资料采用t检验或非参检验，计数资料采用χ2检验，影响因素采用Logistic回归分析，检验水准α=0.05。结果1.肝衰竭的发生率HBV相关严重急性加重患者抗病毒治疗组肝衰竭发生率为17%(78/458)，对照组为12.9%(8/62)，两组比较差异无统计学意义(p=0.412)。各治疗组包括ADV组、ETV组、LAM组、LDT组和联合治疗组的肝衰竭发生率分别为16.2%(6/37)、16%(13/81)、16.9%(43/255)、19.2%(5/26)、18.6%(11/59)，与对照组两两比较差异均无统计学意义(p>0.05)。不同NAs治疗组两两比较，肝衰竭发生率差异无统计学意义(p>0.05)。2.恶化/死亡率HBV相关严重急性加重患者抗病毒治疗组恶化/死亡率为13.8%(63/458)，对照组为21%(13/62)，两组比较差异无统计学意义(p=0.131)。各治疗组包括ADV组、ETV组、LAM组、LDT组和联合治疗组的恶化/死亡率分别为8.1%(3/37)、11.1%(9/81)、14.1%(36/255)、11.5%(3/26)、20.3%(12/59)，与对照组两两比较差异均无统计学意义(p>0.05)。不同NAs治疗组两两比较，恶化/死亡率差异无统计学意义(p>0.05)。治疗组发生肝衰竭的78例患者中恶化/死亡率为66.7%(52/78)，对照组发生肝衰竭的8例患者中恶化/死亡率为75%(6/8)，两者比较差异无统计学意义(p=1.000)。3.肝病相关并发症发生率HBV相关严重急性加重患者抗病毒治疗组并发症发生率为19.9%(91/458)，对照组为12.9%(8/62)，两组比较差异无统计学意义(p=0.229)。各治疗组包括ADV组、ETV组、LAM组、LDT组和联合治疗组的并发症发生率分别为13.5%(5/37)、14.8%(12/81)、22.4%(57/255)、19.2%(5/26)、20.3%(12/59)，与对照组两两比较，差异均无统计学意义(p>0.05)。不同NAs治疗组两两比较，肝病相关并发症发生率差异均无统计学意义(p>0.05)。4影响因素分析本研究显示，HBV相关严重急性加重患者病情好转或恶化/死亡的独立危险因素包括：肝病相关并发症(p=0.000，OR=0.025，95%CI:0.011-0.057)、年龄(p=0.000，OR=0.946，95%CI:0.917-0.975)、抗病毒治疗(p=0.006， OR=3.876，95%CI:1.472-10.204)。而性别、NAs种类、肝硬化、e抗原状态、基线HBV DNA水平、ALT水平、T.Bil水平及Alb水平等因素与病情转归均无相关性(p>0.05)。单因素分析显示：高病毒载量(≥6log10IU/mL)患者接受抗病毒治疗组较未抗病毒治疗组恶化/死亡率低(p<0.05)；HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗组较未抗病毒治疗组恶化/死亡率低(p<0.05)。结论1、核苷（酸）类似物抗病毒治疗并未影响HBV相关严重急性加重患者肝衰竭发生率和短期死亡率。对于高病毒载量(≥6log10IU/mL)或HBeAg阳性者，NAs治疗可降低其短期恶化/死亡率。2、不同种类的NAs对HBV相关严重急性加重患者的短期临床转归的影响无明显差异。3、合并肝病相关并发症、高龄、未抗病毒治疗是HBV相关严重急性加重患者病情恶化或死亡的独立危险因素。4、HBV相关严重急性加重患者一旦发生肝衰竭，无论是否应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，患者的恶化/死亡率均较高，可达70%。5、因此，HBV相关严重急性加重患者应尽早抗病毒治疗，无论何种NAs均可作为该类患者的选择。第二部分核苷(酸)类似物治疗HBV相关肝病患者停药复发的临床转归及其影响因素背景与目的：抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗是HBV感染相关肝病治疗的关键。目前抗病毒药物有核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)和干扰素(interferon)两大类。临床研究显示NAs在治疗过程中能有效地降低HBV DNA水平、使肝功能恢复正常，从而延缓肝硬化、肝癌进展，改善患者的预后。NAs作用机制为直接抑制HBV DNA多聚酶逆转录活性，并竞争性结合到病毒DNA链上终止DNA链的延长和合成，从而抑制病毒DNA复制。由于NAs不能清除HBV复制过程中的转录模板—共价闭合环状DNA(cccDNA)，导致其在肝细胞内持续存在。因此HBV感染相关肝病患者需要长期服用NAs。临床实践中发现，HBV感染相关肝病患者停用NAs会导致病情复发甚至进展至肝衰竭。目前由于各种原因包括耐药、疗效不佳或经济原因等自行停药的现象较为常见，反应了患者对NAs停药后病情复发的临床特征及转归尚缺乏认识。因此，本文分析了NAs治疗患者停药后病情再次发作的临床特征、临床转归及其影响因素。方法回顾性分析2011年西南医院感染病科共152例HBV感染相关肝病住院患者的临床资料。所有病例符合以下纳入条件：(1)年龄18～65岁；(2) HBsAg持续阳性超过半年；(3)既往服用NAs超过半年；(4) NAs停药后病情复发者。参照2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年版《肝衰竭诊疗指南》，将患者分为慢性重型乙型病毒性肝炎组、乙型肝炎肝硬化组和慢性乙型病毒性肝炎组；按HBeAg状态分为HBeAg阳性组和HBeAg阴性组。观察患者病情好转率、病情恶化率，既往抗病毒疗程，停药至病情复发间隔时间，检测免疫学、生化学、病毒学等指标。统计分析方法：计量资料用t检验或非参检验，计数资料用χ2检验，影响因素采用Logistic回归分析，检验水准α=0.05。结果1、152例患者中，148例(98%)为自行停药者；105例(69.1%)患者在服用NAs1～3年后停药；停药后病情复发的中位时间为6(1～96)个月，113例(74.3%)患者在停药1年内复发。2、生化学指标变化模式：ALT均呈下降趋势；T.Bil和PT在各组呈平行改变，病情好转者T.Bil和PT主要呈现两种模式：一种是两者稳定后下降，另一种是两者进行性下降；病情恶化组仅呈现一种模式：两者进行性增高。3、临床转归：125(82.2%)例患者好转出院，治疗1个月后累计好转出院率67.76%(103/152)，2个月后累计好转出院率78.3%(119/152)。27（17.8%）例患者病情恶化出院或死亡，其中病情持续恶化出院25例，死亡2例，治疗1个月后累计恶化/死亡率13.8%(21/152)，2个月后累计恶化/死亡率16.4%(25/152)。4、肝病相关并发症发生率：17.8%(27/152)的患者出现肝病相关的并发症，包括自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、消化道出血、肾功能不全及肝肾综合征等。慢性重型乙型病毒性肝炎组并发症发生率最高，达61.3%(19/31)，乙型肝炎肝硬化组并发症发生率为13.3%(8/60)，慢性乙型病毒性肝炎组无并发症发生，三组间并发症发生率比较差异有统计学意义(p＜0.05)。5、影响因素分析单因素分析显示：慢性重型乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化组和慢性乙型病毒性肝炎组好转率分别为35.5%、88.3%、100%，3组及组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)；不同NAs停药复发组间临床转归进行两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)。HBeAg阳性组与HBeAg阴性组好转出院率分别为80.7%、84.4%，两者比较差异无统计学意义(P>0．05)。Logistic回归分析：共筛选出三项危险因素，分别为停药至病情复发时间(p=0.000，OR=1.129，95%CI:1.056-1.208)、复发时PT(p=0.000，OR=0.694，95%CI:0.574-0.839)和T.Bil(p=0.008，OR=0.992，95%CI:0.986-0.998)。而既往服用NAs种类、HBeAg状态及病情复发后HBVDNA水平等因素与患者的转归无相关性(P>0．05)。结论1、核苷(酸)类似物治疗HBV相关肝病停药复发的住院患者病情恶化率高(约20%)。该类患者入院后T.Bil与PT的动态变化趋势呈现一定规律性：两者进行性升高提示患者临床转归差；两者先稳定后下降或者两者进行性下降提示患者临床转归较好。2、核苷(酸)类似物停药至病情复发时间越早肝功能损害越重，患者的临床转归越差；而既往服用核苷(酸)类似物种类、HBeAg状态及反弹HBVDNA水平对已发生生化学突破的停药复发患者的临床转归未见明显影响。