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目的1.观察参芪补肺汤治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期肺气虚证患者的临床疗效和安全性,为COPD的防治提供依据。2.观察参芪补肺汤对COPD稳定期肺气虚证模型大鼠的影响以探讨其可能作用机制。方法1.临床研究：采用分层随机、对照、单盲临床试验设计。用随机数字表随机将60例慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)病情程度分级属Ⅰ-Ⅱ级的稳定期肺气虚证患者分为治疗组和对照组,每组各30例。对照组采用基础治疗(轻度者按需使用沙丁胺醇气雾剂；中度患者在轻度基础上、口服氨茶碱,0.1,Tid。同等级患者用药剂量均一致),治疗组在基础治疗上加服参芪补肺汤,疗程均为3月。观察两组治疗前后中医证候疗效、慢性阻塞性肺疾病急性发作(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)的情况、BODE指数(包含体重指数,BMI、气流阻塞程度,O、呼吸困难,D、及运动能力,E)、生活质量,肺功能和不良反应等变化。2.实验研究：用烟、二氧化硫(SO2)定量熏吸并复合木瓜蛋白酶雾化吸入法,建立COPD稳定期肺气虚证大鼠模型。造模时间60d。60只雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、参芪补肺汤低剂量组(参低组)、参芪补肺汤中剂量组(参中组)、参芪补肺汤高剂量组(参高组)、激素组。造模结束后各组分别给药30d。实验观察大鼠体重、呼吸频率等一般情况；小动物肺功能仪测肺功能；支气管肺泡灌洗夜(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)细胞分类并计数；放射免疫法检测BALF中纤维连接蛋白(fibronectin, FN)的含量；光镜观察肺组织的病理形态学改变；Masson染色观察胶原纤维的分布情况；半定量图像分析法测量小气道管壁、平滑肌层厚度和胶原面积及胶原表达积分光密度；免疫组化法检测支气管肺组织中核因子κB(NF-κB)活化和基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂1 (TIMP-1)的蛋白表达。结果1.临床研究：均为符合方案数据(per-protocol population, PP)分析。两组中医证候疗效比较,治疗组的总显效率为55.17％,总有效率为89.66％；对照组总显效率为23.33％,总有效率为66.67％,治疗组的中医证候改善优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组发生AECOPD的例数、次数及持续时间均较对照组减少,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组BODE指数、BMI评分、呼吸困难(MMRC)评分较治前有明显减少,且BODE指数、BMI评分、6分钟步行距离(6MWT)评分较对照组明显减少,差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组FEV1% pred和6MWT评分较治前无明显减少,且FEV1％pred和MMRC评分较对照组无明显减少,差异均无统计学意义(P>0.05),提示治疗组改善患者BODE指数优于对照组。治疗后,治疗组的生活质量总均分(TMS)、日常生活能力分(F1S),社会活动情况分(F2S)、抑郁心理障碍分(F3S)、焦虑心理障碍分(F4S)与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)；两组各项指标相比较差异均有统计学意义(P<0.05),提示治疗组改善患者的生活质量优于对照组。治疗后,治疗组FVC、FEV1、FEV1％pred、FEV1/FVC与治前比较有上升趋势,但差异均无统计学意义(P>0.05),对照组与治前比较有下降趋势,但差异均无统计学意义(P>0.05)；两组间各指标比较差异均有统计学意义(P≤0.05),提示治疗组稳定患者肺功能优于对照组。两组治疗前后患者生命体征、心电图检查及肝肾功能、血常规、尿常规等检查均无显著变化。未见不良反应的发生。2.实验研究：模型大鼠的症状符合肺气虚证的表现,病理观察模型大鼠显示慢性支气管炎及肺气肿病变,小气道管壁及平滑肌层均较正常组显著增厚,差异均有统计学意义(P<0.01)；模型大鼠第0.3s用力呼气量(FEV0.3)与用力肺活量比值(FEV0.3／FVC％)较正常组显著降低(P<0.01),吸气阻力(Ri)、呼气阻力(Re)显著升高(p<0.01),差异均有统计学意义,表明有气道阻塞；支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞、巨噬细胞增加为主符合稳定期表现。与正常组比较,模型组BALF中FN的含量显著增加,差异有统计学意义(P<0.01)；支气管肺组织单位面积内胶原面积和积分光密度(IOD)表达显著增加,差异有统计学意义(P≤0.01)；NF-κB活化和MMP-9、TIMP-1蛋白在支气管肺组织中高表达,差异均有统计学意义(P<0.01)。经治疗后,与模型组比较,参高组、参中组、激素组大鼠FEV0.3／FVC％显著升高,差异均有统计学意义(P<0.01)；参高组、参中组与激素组大鼠Re和Ri显著下降,差异均有统计学意义(P<0.01),且参高组与激素组Ri下降较参中组明显,差异有统计学意义(P<0.01)。参高组、参中组FN表达显著减少,差异均有统计学意义(P<0.01)；参高组、参中组胶原面积和积分光密度(IOD)表达显著减少,差异均有统计学意义(P<0.05)；参高组管壁及平滑肌层厚度显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)；参高组、参中组、参低组、激素组平均肺泡面积和同一视野下肺泡个数无明显改变,差异无统计学意义(P>0.05)；参高组、参中组和激素组NF-κB活化和MMP-9蛋白表达显著减少,差异均有统计学意义(P<0.01),激素组优于中药组(P<0.01)；参高组、参中组TIMP-1蛋白表达均显著减少,差异均有统计学意义(P<0.01),激素组TIMP-1无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。结论1.临床研究：在常规西医治疗基础上加服中药参芪补肺汤治疗COPD稳定期肺气虚患者,较单纯西医治疗能更有效改善患者症状、减少急性发作、改善生活质量、稳定肺功能、延缓疾病的发展,对COPD预后有良好作用。参芪补肺汤安全有效。2.实验研究：本组模型大鼠中医证候、病理形态学、肺功能和气道炎症改变均与人类慢性阻塞性肺疾病稳定期肺气虚证的改变基本接近。NF-κB可能通过调控COPD稳定期肺气虚证MMPs表达,和／或直接影响其支气管平滑肌增殖,从而参与COPD稳定期肺气虚证气道重构的病理过程。参芪补肺汤可有效治疗COPD,延缓COPD肺功能下降,延缓COPD疾病的发展,可能通过抑制NF-κB过度活化而调控COPD MMPs表达,调节MMP-9/TIMP-1失衡,同时减弱气道平滑肌细胞增殖,进而抑制气道重构有关。而中药对COPD气道重构的干预效应,可能只是一部分通过NF-κB信号传导通路实现的。