目的：建立测定大鼠血浆中匹伐他汀和柳氮磺吡啶的LC-MS/MS分析方法，研究3~25mg·kg-1剂量范围内辣椒素（capsaicin,CAP）对大鼠体内匹伐他汀和柳氮磺吡啶药代动力学的影响，并通过检测CAP处理后的大鼠肝脏组织中Slco1b3(Oatp1b2)和 Abcg2(Bcrp) mRNA表达水平，探索 CAP引起大鼠体内Oatp1b2的底物匹伐他汀和Bcrp的底物柳氮磺吡啶药代动力学变化的调控机制。　　方法：　　1.建立测定大鼠血浆中匹伐他汀和柳氮磺吡啶的LC-MS/MS分析方法　　大鼠血浆中匹伐他汀的含量测定采用液相色谱-质谱联用仪。采用 XB-C18（2.1mm×150mm,5?m）为色谱柱，以乙腈:乙酸铵水溶液（20Mm，含0.3％甲酸）(75:25，v/v)为流动相，以替米沙坦为内标。大鼠血浆中柳氮磺吡啶的含量测定采用液相色谱-质谱联用仪，色谱柱为XB-C18柱（2.1mm×100mm,5μm），流动相为甲醇:0.1%甲酸-水（80:20，v/v），以吡格列酮为内标。　　2.辣椒素对大鼠体内匹伐他汀和柳氮磺吡啶药代动力学的影响　　以SD雄性大鼠为研究对象，将30只大鼠按体重随机分为5组。设置分组如下：空白对照组0.5%CMC-Na，4mL·kg-1；环孢素组10mg·kg-1；CAP-Ⅰ组3mg·kg-1；CAP-Ⅱ组8mg·kg-1；CAP-Ⅲ组25mg·kg-1，连续灌胃给药7天。于第7天给药30min后，再灌胃给予匹伐他汀1mg·kg-1在给药后不同时间点断尾采血，分离出血浆后存放于-20℃冰箱中备用。采完最后一个点后取出给予匹伐他汀的大鼠肝脏组织，用液氮处理后置于-80℃冰箱中保存备用。用LC-MS/MS法测定血浆中匹伐他汀的浓度。将各处理组的血药浓度-时间数据用DAS3.2.2处理，计算主要的药代动力学参数 AUC0-t、AUC0-∞、t1/2Z、Tmax、Vz/F、CLz/F、Cmax，将抑制剂组和CAP-Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ组与空白对照组对比进行统计学分析。　　CAP对大鼠体内柳氮磺吡啶药动学影响实验分组和预处理同上，于第7天给药30min后，再灌胃给予柳氮磺吡啶20mg·kg-1，在给药后不同时间点断尾采血，分出血浆后存放于-20℃冰箱中备用。用LC-MS/MS法测定血浆中柳氮磺吡啶的浓度。将各处理组的血药浓度-时间数据用DAS3.2.2处理，计算主要的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞、t1/2Z、Tmax、Vz/F、CLz/F、Cmax，将抑制剂组和CAP-Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ组与空白对照组对比进行统计学分析。　　3.探索辣椒素与大鼠体内匹伐他汀和柳氮磺吡啶相互作用的机制　　采用实时荧光定量PCR(real-time PCR，RT-PCR)法检测大鼠肝脏组织中Slco1b3和Abcg2 mRNA的表达。采用SPSS17.0进行多组间单因素方差分析，将抑制药组和CAP-Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ组与空白对照组对比进行统计学分析。　　结果：匹伐他汀检测方法显示该方法在0.57～577ng·mL-1范围内线性良好，定量下限为0.57ng·mL-1。匹伐他汀日内、日间精密度（RSD%）均<15.00%，低、中、高3种浓度的提取回收率为83.73～86.85%。样品室温放置2h、长期-80℃冷冻30天、反复冻融3次及样品处理后4℃放置8h条件下稳定性良好。　　柳氮磺吡啶检测方法显示该方法在15.6～1000ng·mL-1范围内线性良好，定量下限为15.6ng·mL-1。柳氮磺吡啶日内、日间精密度（RSD%）均<15.00%，低、中、高3个浓度的提取回收率为76.46～80.21%。样品室温放置2h、长期-80℃冷冻30天、反复冻融3次及样品处理后4℃放置8h条件下稳定性良好。　　连续7天灌胃给予大鼠不同剂量的CAP后，抑制剂组和CAP-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组匹伐他汀的Cmax均升高，并且抑制剂组和CAP-Ⅱ组升高显著，有统计学意义（P<0.05）；抑制剂和3个剂量CAP组分别与空白对照组相比清除率均减慢，但除抑制剂组（P<0.01）外，3个CAP组均无无统计学意义；抑制剂组Tmax显著升高，但3个剂量CAP组的Tmax均无变化；抑制剂组AUC0-t和AUC0-∞均是空白对照组的3.4倍（P<0.05），CAP-Ⅱ组AUC0-t和AUC0-∞均是空白对照组的2.1倍（P<0.05），有显著性差异。对柳氮磺吡啶的影响为抑制剂组的半衰期显著升高（p＜0.05），其他参数无显著性差异；CAP-Ⅰ组（3mg·kg-1）的AUC0-t和AUC0-∞均是空白对照组的1.5倍，有显著性差异（p＜0.05），清除率比空白对照组减少了33%，有显著性差异（p＜0.05）；中剂量CAP组（8 mg·kg-1）的AUC0-t和AUC0-∞均是空白对照组的1.6倍，有显著性差异（p＜0.01），清除率比空白对照组减少了38%，有显著性差异（p＜0.01）；高剂量CAP组（25mg·kg-1）的AUC0-t和AUC0-∞分别是空白对照组的1.6和1.7倍，有显著性差异（p＜0.01），清除率比空白对照组减少了42%，有显著性差异（p＜0.01），说明连续7天灌胃给予环孢素和CAP能提高柳氮磺吡啶在大鼠体内的药动学AUC0-t和AUC0-∞，降低柳氮磺吡啶在大鼠体内的清除率，并且随着 CAP给药剂量的增加，AUC0-t和AUC0-∞的增加和清除率的降低更加明显。　　RT-PCR的实验结果表明，在肝脏组织中，与空白对照组相比，不同剂量CAP组Abcg2的mRNA表达均呈现出不同程度的下降趋势，而Slco1b3的mRNA表达量在不同剂量CAP组中的趋势不同，且均无显著性差异。　　结论：　　1.连续7天灌胃给予大鼠8mg·kg-1CAP显著提高大鼠体内匹伐他汀的Cmax和生物利用度。　　2.连续7天灌胃给予大鼠3、8、25mg·kg-1CAP显著提高大鼠体内柳氮磺吡啶的生物利用度，延长其半衰期。　　3.CAP抑制大鼠肝脏组织中Abcg2的基因表达，而对Slco1b3的基因表达无明显影响。　　4.CAP可能通过下调大鼠肝脏组织中的Abcg2的基因表达，使大鼠肝脏中的Bcrp转运体的量减少，从而与匹伐他汀和柳氮磺吡啶在大鼠体内产生药物相互作用，这可能是CAP提高匹伐他汀和柳氮磺吡啶生物利用度的重要机制。