【摘 要】
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结核病（Tuberculosis,TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,M.tb）复合群感染导致的一种人畜共患病,严重威胁着全球公共卫生安全,给养殖业造成了巨大的经济损失。M.tb是一种胞内寄生菌,可以在巨噬细胞和树突状细胞中长期存活,然而M.tb逃逸宿主免疫清除的机制尚不清楚,因此制约了抗结核疫苗和药物的研发。M.tb脂蛋白可直接介导细菌-宿主互作,具有强
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结核病（Tuberculosis,TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,M.tb）复合群感染导致的一种人畜共患病,严重威胁着全球公共卫生安全,给养殖业造成了巨大的经济损失。M.tb是一种胞内寄生菌,可以在巨噬细胞和树突状细胞中长期存活,然而M.tb逃逸宿主免疫清除的机制尚不清楚,因此制约了抗结核疫苗和药物的研发。M.tb脂蛋白可直接介导细菌-宿主互作,具有强免疫原性,是结核病的诊断治疗及疫苗开发中的潜在靶点。本实验室前期研究发现,M.tb脂蛋白Rv0847干扰宿主细胞自噬,然而其分子机制并不清楚。本研究取得了以下成果:1.Rv0847不影响M.tb的体外生长,但显著促进M.tb的胞内存活本研究分别构建了结核分枝杆菌Rv0847基因缺失菌株（H37Ra-ΔRv0847）、互补菌株（H37Ra-ΔRv0847::Rv0847）及过表达菌株（H37Ra-Rv0847-OE）,测定了不同菌株的体外生长曲线。利用RAW264.7的H37Ra感染模型,分析了不同菌株的胞内存活的情况,结果表明Rv0847显著促进结核分枝杆菌的胞内存活,但不影响其体外的生长。2.Rv0847基因缺失株的致病能力减弱本研究利用C57/BL6小鼠尾静脉注射M.tb建立结核分枝杆菌感染模型,评估H37Ra-WT、H37Ra-ΔRv0847、H37Ra-ΔRv0847::Rv0847的致病能力,实验表明结核分枝杆菌Rv0847基因缺失株致病能力减弱。3.0847抑制宿主细胞自噬本研究用慢病毒感染细胞的方法分别构建了GML-RAW264.7-Rv0847和RAW264.7-Rv0847细胞系。使用雷帕霉素（Rapamycin）分别处理GML-RAW264.7-Rv0847和GML-RAW264.7-vector,诱导细胞自噬,通过激光共聚焦成像观察自噬情况;此外分别H37Ra-WT、H37Ra-Rv0847-OE感染GML-RAW264.7通过激光共聚焦成像观察自噬情况;以上实验结果表明Rv0847抑制宿主细胞自噬体与溶酶体的融合。4 Rv0847干扰宿主自噬的潜在机制本研究利用酵母双杂交的方法筛选与Rv0847相互作用的宿主蛋白。构建诱饵蛋白Bait文库并与宿主自噬相关基因的猎物蛋白prey文库进行杂交,结果表明Rv0847与宿主VAMP3和VAMP7相互作用。综上所述:本研究发现Rv0847通过抑制宿主细胞自噬显著促进M.tb胞内存活,且敲除Rv0847减弱了M.tb的致病能力。Rv0847抑制宿主细胞自噬的机制可能是Rv0847与VAMP3和VAMP7相互作用。以本研究为基础进一步证实Rv0847抑制宿主自噬的分子机制,有望获得抗结核药物设计新的作用靶点,促进结核病的防控。
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