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非综合征性唇腭裂(Non-syndromic cleft lip and or palate, NSCLP)是一种常见的出生缺陷疾病之一,其病因十分复杂,是一种由遗传因素和环境因素共同作用而发生的多因子疾病。约25%—30%的NSCLP患者有家族遗传史,而多种环境因素的影响又可以和遗传因素交互诱发NSCLP.从遗传因素来看,NSCLP的候选基因多被认为参与了胚胎发育或者相关的基因通路。富含半胱氨酸分泌蛋白LCCL结构域-2(Cysteine-rich secretory protein Limulus factor C-related region domain containing 2, CRISPLD2)基因位于16q24.1区域,编码的蛋白参与了下颌骨、腭和鼻咽的发育,并且在高加索人和西班牙人中被报道有多个单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)分别与NSCLP的患病风险相关。为了进一步了解CRISPLD2基因与NSCLP的关系,我们在中国西北人群中进行了病例对照关联分析,采用了444位NSCLP患者样本和463位无关正常个体样本,研究CRISPLD2基因上的三个位点rs1546124,rs4783099和rs16974880与中国西北人群NSCLP患者的易感性的相关性,旨在为探讨NSCLP的发病机制和有效的基因诊断提供理论依据。结果如下：1、CRISPLD2基因多态性与中国西北人群NSCLP患者的发病风险呈明显相关性,尤其是rs1546124位点的单核苷酸多态性与NSCLP的关联性最为显著。rs1546124位点的CC基因型和等位基因频率具有显著差异(OR=2.30,95%CI为：1.58-3.34,p=1×10-5)；rs4783099位点与降低NSCLP的风险相关(OR=0.73,95%置信区间为：0.54-1.00,p=0.05)；rs16974880与NSCLP的患病风险无关。2、经CL/P和CPO分层之后发现,rs1546124不仅与增加CL/P的风险相关(OR=2.11,95%置信区间：1.41-3.15,pcorrect=1.5×10-4),而且与CPO的患病风险也具有强相关性(OR=2.93,95%置信区间：1.69-5.07,pcorrect=5.4×10-4);rs4783099位点的T等位基因频率与降低CPO患病风险具有相关性；rs16974880位点与CL/P和CPO无关。3、经性别分层后发现,三个位点都与男性患者相关,而与女性患者无关。rs1546124位点的CC基因型频率会增加男性NSCLP患病的风险,比正常对照的患病几率增加了2.80倍(p=1.2×104)。而rs4783099位点和rs16974880分别降低了男性的患病风险。4、在中国人群中,rs1546124与其他两个位点之间处于不同的连锁不平衡(Linkage disequilibrium, LD)区域,连锁程度较低。处于同一LD区域的rs4783099和rs16974880的TT单倍型与增加NSCLP患病风险有关联性(OR=1.55,95%CI：1.029～2.321,p=0.03,pc=0.12)。但p值经过Bonferroni多重校正以后,显示与NSCLP没有关联性。以上结果显示,CRISPLD2基因可能是中国西北人群NSCLP的易感基因之一。rs1546124的单核苷酸多态性与CL/P和CPO密切相关。此外,3个位点都与男性患者的患病风险相关。本文地理环境因素的研究以主成分分析(Principal component analysis, PCA)和典范对应分析(Canonical correspondence analysis, CCA)为研究方法,以444例患者为研究对象,探讨CRISPLD2基因三个位点rs1546124、rs4783099和rs16974880与病例所处的地理环境(经度、维度、海拔、土壤类型、年平均气温、年降雨量和年日照时长)在NSCLP发病中的交互作用。结果暂未发现CRISPLD2基因多态性和地理环境的交互作用对于NSCLP发病风险性影响的统计学意义。本文地理环境因素的研究进一步以甘肃省NSCLP为例,收集了2004-2010年经确诊的甘肃省1553份NSCLP病例资料,采用地理信息分析系统(Geographical information analysis system, GIS)的空间分析方法,对甘肃省NSCLP发病资料的空间分布特点进行了研究,并对发病率数据进行了探索性空间分析(Exploratory spatial data analysis, ESDA)和Kriging插值预测。空间分析可视化结果表明,甘肃省的NSCLP发病率存在明显的高发区和低发区,高发区达到1.48‰—1.99‰,主要分布在景泰县、夏河县、礼县；次高发区发病率达到1.1‰—1.48‰,分布在靖远县、白银市、榆中县、永登县、临洮县、西和县、成县、两当县；再次高发区发病率为0.73‰—1.11‰,为永昌县、古浪县、皋兰县、碌曲县、玛曲县、舟曲县、文县、康县、静宁县、庆阳市。经Kriging插值预测表明,甘肃省NSCLP的发病具有明显的三个地理聚集区：①以东经104.028。,北纬36.993。为中心,面积2万平方公里的地区；②以东经102.835。,北纬35.418。为中心,面积0.5万平方公里的地区；③以东经105.422。,北纬33.754。为中心,面积1.3万平方公里的地区。根据预测图三个高发区的地理环境特征,从宏观角度进行暴露评价,初步推测甘肃省NSCLP患者三个高发病率地区的危险环境因素有可能为重金属污染。综上所述,本研究从遗传和环境因素两方面探讨了NSCLP致病机制和病因学基础,可为全面探索NSCLP的致病机制和病因学基础提供新的基础数据。