论文部分内容阅读
虎皮楠生物碱 daphniyunnine B、daphnicyclidin A 和 dehydroxymacropodumine A分别是从大叶虎皮楠(D.yunnaneens)植物的茎和叶中,奥氏虎皮楠(D.teijsmanni)及狭叶虎皮楠(D.humile)植物的茎中和交让木(D.macropodum)植物的树皮中分离得到的,均属三萜生物碱。由于其多环稠和、结构独特,且具有潜在的药用价值可作为研究抗癌新药的先导化合物,因此吸引了众多合成化学家对其进行全合成研究。2017年,我们课题组在对daphnicyclidinA分子的全合成研究中也取得了相应的进展,为后期课题的开展和延伸提供了可借鉴的策略。本论文研究内容分为两部分:(1)设计手性片段直接引入,构筑C-18位手性中心,设计Dieckmann酯缩合反应、SmI2介导的自由基Michael加成反应探索daphniyunnine B和daphnicyclidin A分子A/D/E三种环环合的方法,从而完成其骨架的构建;(2)对dehydroxymacropodumine A分子的切断设计另辟蹊径,设计RCM反应优化已成熟合成方案以缩短实验路线,设计环戊烯衍生物的锂盐对醛化合物的亲核加成直接引入E环,设计过渡金属Ir或Ru协同可见光催化的脱羧自由基Michael加成反应完成七元A环和C-5位季碳中心的构建,从而完成其全合成。本论文取得的研究成果:(1)以4,5,6-三顺三取代的吡咯烷化合物155a为起始原料,采用aldol缩合,Johnson-Claisen原乙酸酯重排,Dieckmann 酯缩合和SmI2介导的自由基Michael加成作为关键反应,总计30步以3.9%的收率完成了 daphniyunnine B分子CDE三环骨架的构建;(2)从化合物210出发,经过加热条件下的酯缩合和SmI2介导的自由基Michael加成反应,总计7步以22.1%的收率完成了 daphniyunnine B分子A/E螺环及C-8位季碳中心的构建;(3)采用发散合成的策略,以化合物165作为发散合成策略的底物,经过Dieckmann酯缩合和SmI2介导的自由基Michael加成等关键反应,总计8步以22.0%的收率完成了 daphnicyclidin A分子ACD三环骨架的构键,随后又对环合E环所需的Michael加成反应的底物进行了探索实验。(4)采用发散合成的策略,以化合物191b作为发散合成策略的底物,经过锂盐对醛化合物的亲核加成和过渡金属Ru协同蓝光催化的脱羧自由基Michael加成等关键反应,总计9步以26.5%的收率完成了 daphnicyclidin A 和dehydroxymacropodumine A分子(结构修正前)ACE三环骨架的构建,随后又对B/D环的构建进行了探索实验;(5)采用RCM反应优化已成熟合成方案,从起始原料155a到化合物235实验路线相比缩短两步;随后,SN2反应完成B环C-N键偶联,A/E环的构建采用前相同的策略,总计 21 步完成了 daphnicyclidin A 和 dehydroxymacropodumine A(结构修正前)分子ABCE四环骨架的构建;(6)根据结构修正后dehydroxymacropodumine A分子中E环上C-9位的羰基,我们设计了两种可行的环戊烯衍生物。通过其锂盐与醛化合物的亲核加成,完成了 dehydroxymacropodumine A(结构修正后)分子BCE三环骨架的构建,并对偶联C-C键环合A环采用的脱羧自由基加成反应所需底物进行了探索实验。由此,我们对天然产物 daphniyunnine B、daphnicyclidin A 和dehydroxymacropodumine A分子骨架的构建为其后期的全合成和calyciphylline A类、daphnicyclidins型虎皮楠家族生物碱的合成研究奠定了坚实的基础。