纳米科技的发展为治疗恶性肿瘤提供了新的机遇。纳米材料以其巨大的比表面积、丰富的物理化学性质、易于表面修饰与改性等特点,在抗癌药物的负载运输以及纳米前药的设计合成等方面具有天然的优势。许多纳米材料不仅具有较好的生物相容性,还能显著降低化疗过程中的药物毒副作用。H2O2作为一种强效的诱导细胞死亡的化学药物,其在肿瘤治疗领域具有极大的发展前景;然而,H2O2相对较差的化学稳定性制约了它的临床应用。通过纳米技术将H2O2纳米化,转变成更加稳定的纳米颗粒,同时保留其活性组分,并实现H202在特定部位的可控释放,这种策略将为H2O2分子在肿瘤治疗领域的发展和临床转化迎来新的活力。本论文以H2O2为研究对象,设计合成了多种基于H2O2的新型功能纳米材料,系统研究了它们的抗肿瘤性能,并以提高肿瘤治疗效率为目标,对基于H2O2的纳米材料进行结构优化和功能改进。主要研究内容如下:(1)基于肿瘤微环境响应的过氧化氢发生器用于肿瘤治疗。通过前期实验探索研究,成功筛选出一类能够稳定负载H2O2的纳米载体材料:层状双金属氢氧化物(LDH)。这类纳米载体材料通过强烈的化学配位作用而非物理静电吸附作用,实现了 H202的高效率负载,因此极大提高了 H2O2的化学稳定性。同时,在酸性条件下,材料又可以通过质子的配体交换作用来释放H2O2分子,从而实现肿瘤区域的H2O2可控释放。此时,由H2O2引起的肿瘤细胞氧化应激,不仅可以干扰细胞内的氧化还原信号,还能提高肿瘤细胞内的氧化能力,造成脂质过氧化,从而引发肿瘤细胞的增殖抑制,因此该策略具有可观的抗肿瘤效果。(2)基于过氧化钙纳米颗粒的抗肿瘤研究。为了进一步控制纳米体系尺寸并提高H202的化学稳定性我们提出将H2O2的活性组分通过化学键合结晶的策略,形成纳米前体药物。经过体系探索和制备工艺研究,在室温下通过湿化学法成功获得了尺寸可调的单相CaO2纳米晶。CaO2纳米晶是由H2O2分子与钙离子(Ca2+)在一定条件下反应结晶而成的不溶于水的纳米颗粒,因其在水溶液中无法溶解而表现出化学惰性;但在酸性环境下,可以逐渐分解释放Ca2+和H2O2。因此,它可以响应肿瘤的酸性微环境,以实现在肿瘤区域的H2O2快速释放。同时,系统研究了游离Ca2+在肿瘤细胞中的生物学效应及其与H202的协同抗肿瘤作用机理。CaO2纳米晶产生的H202,可以引起肿瘤细胞的氧化应激,进而干扰钙相关离子通道,使得分解产生的Ca2+无法及时储存或外排到肿瘤细胞外,导致细胞质内大量Ca2+异常滞留而引起钙超载这种钙超载可以将调控性的钙信号转变为凋亡信号,进而导致细胞死亡。此外,Ca2+的异常累积还能促进肿瘤钙化的发生发展,不但可用于CT影像监测,同时还可以进一步抑制肿瘤的增殖,最终导致肿瘤的死亡。我们把这类由外源钙引发钙超载导致的肿瘤死亡方式,命名为“肿瘤钙死亡疗法”。在这一工作中,我们开始注意到某些金属离子的生物学效应同样具有肿瘤辅助治疗作用,这类创新策略将有望为后续抗肿瘤纳米药物开发开辟新的道路。(3)基于放疗辅助的新型离子干扰疗法用于肿瘤治疗。受启发于上述过氧化物纳米体系的合成工艺以及金属离子潜在的肿瘤生物效应我们提出了一类基于放疗诱导的新型离子干扰疗法用于肿瘤治疗的新策略。采用改进工艺,成功制备出具有肿瘤放疗增敏功能的含有重金属元素的BaO2纳米材料,并在其表面修饰GLDA金属螯合剂,实现可控的钡元素的生物学功能转换。在正常组织中,Ba02纳米材料不具有化学活性,但在肿瘤区的X射线辐照下,钡作为高原子序数元素可以沉积更多的X射线能量,同时激发H2O2发生均裂转变成高活性的羟基自由基,用以提高放疗损伤作用。同时,高活性羟基自由基还可以破坏表面修饰的GLDA分子结构,使其失去螯合金属离子的能力,造成游离Ba2+的泄露。Ba2+作为高效的钾离子通道阻滞剂,在肿瘤细胞中可以进一步发挥其生物学功能,起到离子干扰作用,用于协同放疗抑制肿瘤的增殖生长。我们把这类利用肿瘤细胞内功能性离子干扰其正常增殖代谢的治疗策略,命名为“肿瘤离子干扰疗法”,它利用具有生物学效应的金属离子来干扰肿瘤细胞的增殖生长,以实现肿瘤协同治疗的效果。这类新型的肿瘤治疗策略将为其它功能性离子用于肿瘤协同治疗提供借鉴性思路,并为抗肿瘤纳米药物的研发开辟了新的途径。