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金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,简称金葡菌)是世界上公认的主要的革兰氏阳性病原体,在感染哺乳动物体内会引菌血症和败血症。在感染过程中,金黄色葡萄球菌激活免疫细胞并诱导宿主的炎性反应,从而诱导产生促炎性细胞因子和趋化因子的分泌释放。先天免疫系统在宿主防御细菌感染中起着至关重要的作用。在早期宿主对入侵病原体的反应中,特定的病原体相关分子模式(PAMPs)或损伤相关分子模式(DAMPs)被模式识别受体(PRRs)识别,其包括toll样受体(TLR)和nod样受体(NLR)。在这些PRRs中,TLR2在抵御金黄色葡萄球菌感染方面发挥了重要的作用。金葡菌刺激TLR2后激活转录因子NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen Activited Protein kinase,MAPK)信号转导通路,参与多种炎性介质的分泌。有很多证据表明TLR2作为一种PRR在介导多个微生物感染性疾病的发展过程中发挥广泛的病理性作用。据报道TLR2识别金葡菌中的肽聚糖(PGN)和脂磷壁酸(LTA)。随后的一些研究表明,金黄色葡萄球菌中的脂蛋白是主要的免疫生物活性化合物,通过TLR2激活细胞的免疫应答反应。Stenzel等人报道过,对金葡菌诱导的脑脓肿的免疫反应不仅依赖于TLR2,还包括一种众所周知的脂多糖(LPS)传感器,即TLR4。这一研究结果表明TLR4可能参与了宿主对抗金葡菌感染的免疫防御。金黄色葡萄球菌也会激活NLRP3炎性小体,最好的表征性NLR分子,可以诱导caspase-1的激活以及IL-1β的分泌。所有这些结果表明,多个PRRs都会参与宿主对金葡菌感染的免疫应答反应。在免疫细胞中,金葡菌脂蛋白在其它炎性介质分泌中的作用还是未知的,例如前列腺素E2(PGE2)。PGE2是一种内源性激素,对维持女性生殖、胃肠道和心血管系统各器官的正常生理功能至关重要,但在病理条件下,PGE2也可作为炎症介质参与免疫应答。PGE2的产生开始于磷脂酶释放储存在膜磷脂中的花生四烯酸(AA)。AA被环氧合酶(COXs)转化为前列腺素内过氧化氢(PGH2)。随后PGH2通过PGE合成酶(PGESs)转化为PGE2。先前的研究表明,在TLR4激动剂LPS激活的巨噬细胞中,外源性PGE2诱导的环AMP(cAMP)依赖性蛋白激酶(PKA)信号通路在调节免疫应答和炎症过程中起着重要的作用,其特征是COX-2和小PGES-1(mPGES-1)的表达量增加。Granick等人报道,通过一种涉及自分泌和PGE2激活的机制,由金葡菌感染感染的伤口中的粒细胞是被造血干细胞和祖细胞诱导TLR2/MyD88的激活所产生的。此外,NLRP3炎性小体介导的COX-2/mPGES-1/PGE2级联反应的激活,涉及到白蛋白诱导的近端小管细胞的损伤。所有这些结果都表明PGE2与被PRRs触发的先天免疫反应有着密切的联系。在本研究中,我们检验了金黄色葡萄球菌脂蛋白对免疫细胞诱导PGE2分泌至关重要的假设,这一过程是由PRRs介导的,包括TLR2、TLR4和NLRP3。小鼠腹腔巨噬细胞被金葡菌同基因突变体lgt::ermB(△lgt),即脂蛋白缺失菌株感染后PGE2的分泌水平,与被野生型金葡菌感染的巨噬细胞相比明显降低。使用TLR2基因敲除小鼠、TLR4基因敲除小鼠以及NLRP3基因敲除小鼠的实验表明,这三种蛋白(TLR2、TLR4和NLRP3)都参与了巨噬细胞被金黄色葡萄球菌感染后PGE2分泌的反应。此外,我们还发现脂蛋白对于金葡菌内在化进入巨噬细胞是至关重要的,并且这一过程会被外源性PGE2所抑制,同时IL-1β分泌也会增强。我们的数据表明,金黄色葡萄球菌可以诱导激活巨噬细胞TLR/MAPK/NF-κB信号通路,并且会通过PGE2的处理作用上调NLRP3/caspase-l信号通路的激活作用。总的来说,这些结果表明,金葡菌感染巨噬细胞后PGE2的分泌主要依赖于细菌脂蛋白的成熟以及巨噬细胞受体TLR2、TLR4和NLRP3。此外,金黄色葡萄球菌通过TLRs和NLRP3炎性小体信号通路诱导巨噬细胞的激活,这一过程受到外源性PGE2的调控。