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目的:高血压是一种常见病、多发病,是诱发一些其他严重疾病如心肌梗死、脑卒中的主要因素之一,控制好血压可以大幅减少并发症和死亡率。H-160是二氢吡啶类钙离子拮抗剂,是临床治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。近年来缓控释制剂以其独特的优势越来越受到人们的关注,而OS制剂是目前缓控释制剂中能够平稳有效控制药物释放的给药系统之一。本研究以H-160为模型药物,制备H-160 OS片,每天服用一次即可,减少了血药浓度的波动,在达到治疗目的的同时,降低了不良反应的发生率。方法:1 H-160 OS片的制备:将处方量的H-160与PEG6000采用热熔-挤出工艺制粒,将制得的颗粒研碎,过60目筛,得到含药固体分散体粉末。将固体分散体药粉与处方量辅料过筛混合,加入无水乙醇制软材,30目筛制粒,于45℃干燥30min,30目筛整粒,得含药层颗粒。将助推层辅料按处方量过筛混合,加入无水乙醇制软材,30目筛制粒,于45℃干燥30min,30目筛整粒,得助推层颗粒。采用Φ9mm冲,两次压片法压制双层片芯。用Y6丙酮溶液包衣,放置12小时,在黄色含药层表面打一小孔,制得H-160 OS片。以释放度为考察指标,通过单因素考察并采用三因素三水平的正交实验设计,确定最佳处方和制备工艺。2自制H-160 OS片质量研究:建立了紫外分光光度法(UV)和高效液相色谱法(HPLC)对H-160 OS片的释放度进行测定,并进行方法学考察和两种方法的一致性考察;建立了HPLC法测定H-160 OS片含量并进行方法学考察。以外观、含量、释放度为评价指标,对自制制剂进行稳定性考察。3 Beagle犬药动学研究:以Beagle犬为受试动物,市售H-160 OS控释片为参比制剂,采用两制剂双周期交叉试验设计,建立HPLC法测定Beagle犬血药浓度,并对其药动学参数、相对生物利用度、生物等效性及体内外相关性等进行研究。结果:1以释放度为指标,确定了最佳处方和制备工艺:(1)含药层:H-160 30mg PEG6000 60mg Q8 47mg W9 12mg 乳糖35mg Na Cl 10mg 硬脂酸镁0.5%(2)助推层:Q9 10mg W9 20mg Na Cl 10mg M7 6.5mg 乳糖43.5mg 硬脂酸镁0.5%包衣液处方:Y6 30g N5 3g 柠檬酸三乙酯4.5g 丙酮1000ml 包衣增重10%分别将含药层和助推层依照上述处方混匀,加入无水乙醇制软材,30目筛制粒,于45℃干燥30min,30目筛整粒,得到含药层和助推层颗粒;用Φ9 mm冲,两次压片法压制硬度约为8 kg/cm2的片芯,再依照上述包衣液处方进行包衣,包衣完成后,于40℃干燥12 h,在含药层一侧用激光打一个Φ0.8 mm的释药小孔,即得。2建立UV法和HPLC法测定H-160 OS片释放度:检测波长为238nm,辅料无干扰。方法学试验表明,在2~12μg/ml浓度范围内,H-160浓度与吸光度、峰面积的线性关系均良好,回归方程分别为,UV法:A=0.06C+0.0433,γ=0.9997;HPLC法:A=82461C+5256.1,γ=0.9994。UV法和HPLC法精密度RSD值分别为0.08%、0.54%。两种方法低、中、高三种浓度回收率均值分别为98.93%、98.74%。避光条件下放置,H-160溶液稳定性良好。方法学结果显示,UV法及HPLC法均能准确、可靠地测出溶出介质中H-160的量,UV法完全能够满足H-160 OS片释放度的测定要求,因此可用简单的UV法代替HPLC法测定H-160 OS片的释放度。按照所建立的两种方法,测定自制H-160 OS片和拜新同®的释放度,结果显示,自制制剂与拜新同®体外释药行为一致,f2为90。3建立HPLC法测定H-160 OS片含量:确定检测波长238nm,辅料无干扰。在4~24μg/ml浓度范围内,H-160浓度与峰面积线性关系良好,回归方程为A=82477C+5086.3,γ=0.9997。精密度RSD值为0.34%,低、中、高三个浓度的平均回收率为99.42%。避光条件下,H-160溶液稳定性良好。此方法可用于H-160 OS片的含量测定。4对自制H-160 OS片进行了稳定性考察:在60℃条件下放置,片芯熔融;在40℃、RH92.5%和RH75%条件下放置,制剂外观、含量及释放度均未发生明显变化;在光照(4500Lx)下放置,制剂颜色变深,含量下降。提示保存时应避免高温、避光。5建立了HPLC法测定H-160血药浓度:空白血浆对药物测定无干扰;在2~100ng/ml浓度范围内线性关系良好,标准曲线方程为A=74.261C+884.26,γ=0.9990;提取回收率达85%以上。自制制剂的相对生物利用度为95.95%,自制制剂与参比制剂生物等效,体内外相关性良好(γ=0.9297)。结论:H-160 OS片处方及制备工艺可行且重现性良好,可达到控释效果。建立了释放度及含量测定的方法,稳定性试验表明H-160 OS片保存过程中应避免高温、避光。体内药动学实验表明自制片有较高的相对生物利用度、自制制剂与参比制剂生物等效性且体内外相关性良好。