目的:我国是个高血压频发的大国,已有2.4亿高血压患者。高血压引起的心脑血管并发症给国民的身体健康带来严重威胁,市场上销售的不同类型的降压药具有各自不同的使用禁忌和不可忽视的毒副作用。现在人们更加关注从中药中寻找更加有效、安全的降压药物。藜芦(Veratrum nigrum L)又名黑藜芦、山葱、七厘丹、人头发等;为百合科植物黑藜芦的根及根茎,有毒;其毒性主要是基因毒性和神经毒性。尽管如此,其药用价值仍不容忽视。藜芦生物碱具有显著的降压作用,许多动物实验已经证实藜芦生物碱的降压作用持久而显著。50年代有很多藜芦总碱成药应用在临床,由于出现副作用,逐渐减少临床使用,如何减毒已成为人们亟待解决的问题。早期,我们课题组深入探索了各单体生物碱的构毒关系及其作用机理;并发现VE对藜芦生物碱引起的小鼠脑神经DNA损伤有干预作用。为我们接下来的减毒研究提供了重要的参考价值。本课题利用SHR高血压大鼠模型,研究藜芦生物碱单用及与VE配伍用药的降压活性和对脑神经损伤的影响;从药物相互作用角度,确定与VE联合给药的最佳配伍比例;探讨VE与藜芦生物碱配伍用药如何减毒保效作用,并从氧化应激角度阐明其影响。方法:取WKY大鼠5只作为正常对照组,自发性高血压大鼠SHR80只作为给药组,采用鼠尾套法测定未经麻醉的、安静状态的大鼠尾动脉收缩压,考察降压活性;采用彗星实验检测大鼠小脑和大脑皮层DNA的损伤修复情况;HE染色检测心、脑组织形态学变化,并结合心电图的监测探讨其减毒保效作用,确定与VE联合给药的最佳配伍比例;酶联免疫方法和比色法检测抗氧化指标,如NO(一氧化氮)、MDA(丙二醛)和8-OHdG(8-羟基脱氧鸟苷)的含量,T-SOD(总超氧化歧化酶)、GSH-PX(谷胱甘肽过氧化物酶)活性。结果:降压活性研究发现,藜芦生物碱与维生素E配伍,高、低剂量组均能显著降低自发性高血压大鼠(SHR)的血压(P<0.05);彗星实验结果发现,与空白组比,与VE配伍给药能够拮抗藜芦生物碱诱导的SHR大鼠小脑和大脑皮层DNA损伤(P<0.05~0.001);通过主成分因素分析,确定藜芦生物碱与VE的最佳配伍比例为1:4组;观测最佳配伍比例给药后各组SHR大鼠心电图变化及心脏病理切片发现,与正常组比较,藜芦:VE=1:4低剂量组心脏所受影响较小,心肌细胞肥大现象减少、心电波在给药约85min左右出现Q波变宽深趋势,偶尔出现极短暂心律失常;藜芦:VE=1:4高剂量组心肌细胞出现肥大、排列紊乱;心电波变化异常,ST段及T波改变,QRS电轴异常,RR间期延长;约80min时出现心律失常,持续时间较长,影响较大。结合脑组织病理切片及抗氧化指标分析发现,藜芦生物碱与维生素E配伍用药低剂量组显著降低SHR大鼠小脑和大脑皮层中NO、MDA、8-OHdG的含量(P<0.01),有效提高GSH-PX和T-SOD的活性(P<0.01~0.001);从而改善脑组织损伤。结论:VE与藜芦生物碱配伍用药,藜芦生物碱的降压活性不受影响,起到减毒保效作用;机制可能与拮抗氧化应激反应相关。由于藜芦生物碱高剂量组心脏毒性较大,所以最佳配伍比例为藜芦:VE=1:4,给药剂量为5mg/kg(低剂量)。