背景:病理性心肌肥大(Pathological cardiac hypertrophy,PCH)是许多人类心血管疾病和死亡的预示病症。它是许多心血管疾病如高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病、心肌病和糖尿病的典型病理阶段。PCH的典型特征是蛋白质合成增加,心肌细胞体积增大,肌小节重构和某些特定的胚胎基因表达。参与调控PCH的主要信号通路是HADC/MEF2和Calcineurin/NFATs。这两条信号通路受着严格的磷酸化调控。CaMII(Ca2+/calmodulin kinase II)、PKD(protein kinaseD)等蛋白激酶能磷酸化HADCs,从而激活HDAC/Mef2信号通路,而Calcineurin/NFAT信号通路则是依靠Calcineurin使NFATs脱磷酸化激活的。磷酸化和去磷酸化构成一个动态平衡。本研究对PKD、CaMKIIδ以及PP1磷酸酶在PCH中调控作用进行了系统全面的分析,旨在研究蛋白激酶和磷酸酶如何调控失常诱导PCH形成。　　 研究方法:通过Iso(isoproterenol)或者AngII(angiotensin II)诱导新生大鼠心肌细胞,以心肌细胞是否增大,胚胎基因(atrial natriuretic factor,ANF:β-myosin heavy chain,β-MHC)表达是否上调等指标判断PCH是否形成。应用RNA干扰或抑制剂抑制基因表达,综合运用Real-time PCR、western blot、免疫荧光技术、NFAT-luciferase探讨基因功能。　　 结果:(1)PKD的3个亚型(PKD1、PKD2和PKD3)在PCH形成过程中均发挥重要作用。(2)不同的PKD亚型受不同的病理性刺激激活,参与不同的PCH形成信号通路调控。PKD1和PKD3共同参与β-肾上腺素受体激活诱导的PCH形成,PKD1主要通过介导β-肾上腺素受体激活诱导的HDACS/MEF2信号通路活性上调,促进PCH形成,而PKD3则是通过促进NFAT入核和基因表达,上调NFAT转录活性,调控MEF2、Nkx2.5(NK family of transcription factor2.5)和GATA4等基因表达来实现的。(3)PKD2不参与Iso诱导的PCH,主要受肾素-血管紧张素系统激活,介导心肌肥大基因上调,促进心肌细胞增大。此外,PKD2与L-型钙离子通道亚基存在相互作用,因此它很可能在L型钙离子通道相关的心血管疾病中起重要调控作用。(4)在Iso诱导的PCH形成过程中δA重新表达,δA通过上调HDACS/MEF2信号通路活性介导Iso诱导的PCH形成。(5)I-1通过调控β-肾上腺素受体激活的信号通路促进心肌肥大形成。L-型钙离子通道诱导的PCH依赖于I-1的参与,沉默I-1阻止L-型钙离子通道诱导HDAC去磷酸化入核。因此I-1主要通过介导L-型钙离子通道诱导HDACS/MEF2信号通路活性上调方式调控β-肾上腺素受体激活诱导的PCH形成过程。　　 结论:多个磷酸化激酶和磷酸酶组成的一个复杂的调控网络,磷酸化和去磷酸化构成一个动态平衡,这种动态平衡对维持心脏的功能具有重要意义,心肌细胞中磷酸化调控异常可导致心肌肥大。在PCH形成过程中,蛋白激酶和蛋白激酶之间以及蛋白激酶不同亚型之间相互作用选择性调控不同的信号通路。δA和PKD3很可能成为新的PHC和心衰的治疗靶点。