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AChE(乙酰胆碱脂酶)的经典功能是迅速水解胆碱能神经突触间隙和神经肌肉接头部位的ACh(乙酰胆碱)以终止神经冲动。但是,AChE在很多非胆碱能组织中也有表达;该酶亦在体内发挥多种非胆碱能功能,比如参与细胞形态的调节、细胞粘附、应急反应等。我们研究组以前报道了不同的诱导剂引发的细胞诱导凋亡过程中都可检测到AChE的表达。这个新的发现受到了广泛的关注。大量关于凋亡与AChE关系的研究,如在凋亡过程中AChE的表达调控以及凋亡过程AChE发挥的功能等都由此展开。以至于,AChE的表达在某些情况下被认为是细胞凋亡的一个分子标记。但是到目前为止,这些研究都是在体外的水平上进行,故我们希望研究AChE在体内细胞凋亡过程中的表达情况。
在目前的研究中,我们首先用胰岛素瘤细胞株MIN6细胞在体外证实了AChE可以在细胞凋亡过程中被诱导表达的现象。随后,我们用多次小剂量链脲霉素(MLD-STZ)注射的方法建立小鼠的1型糖尿病(T1DM)模型,并检测了其胰腺中AChE表达情况。在T1DM模型被建立之前,小鼠胰岛中基本检测不到AChE的表达。但随着T1DM症状逐渐加重,胰岛中AChE的量明显增加,并且这些增加都集中在凋亡的β细胞中。为排除AChE在胰岛中的增加是由于胆碱能神经支配所引起的这中可能,我们分离并培养原代的胰岛细胞,并在体外用STZ诱导凋亡,在凋亡β细胞中也同样的检测到AChE的表达升高。因此,证实了在体内情况下,AChE在细胞凋亡的过程中也被诱导表达,表明AChE在凋亡过程中的表达是一个保守的生物学现象。AChE在T1DM病理变化过程中的作用亦在本文中作了讨论。
乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是临床治疗老年痴呆症(AD)的一类药物。随着研究的深入,对AChEIs改善AD疾病的机制认识也在不断发生改变,从原来的胆碱能学说转向另一种解释,即AChEIs可以抗细胞凋亡,通过保护神经元,减少其损伤和死亡从而影响AD疾病的病理过程。我们试图探讨AChEIs在MLD-STZ诱导的T1DM模型的病理过程中是否也发挥作用。用MLD-STZ诱导小鼠建立T1MD模型,并注射AChEIs,通过检测小鼠的血糖变化和血液中胰岛素的含量来评价AChEIs对T1DM发病过程的影响。三种AChEIs(HupA,Bis-tacrine,Tacrine)都可不同程度地缓解MLD-STZ诱导的T1DM症状,而HupA的效果最为明显。并且HupA在体外对STZ诱导的原代β细胞和MIN6细胞也有一定的保护作用。
总之,本研究通过检测T1DM发病过程中AChE在胰腺中的表达进而探讨T1DM的发病机制,并发现AChEIs对T1DM的发病过程有一定的影响,为T1DM的预防和治疗提供了新的视角。