随着癌症发病率和死亡率逐年上升,对于癌症的预防及治疗的研究也随之深入。目前普遍认为染色质的表观遗传修饰在肿瘤细胞的发生与发展进程中担当了重要角色。其中尤以组蛋白乙酰化为重要的修饰作用,染色质组蛋白乙酰化状态的平衡是依托于组蛋白乙酰基转移酶（HATs）的乙酰化以及组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的去乙酰化同时发挥作用,以上两种酶是拮抗作用相互依存。当HDACs超表达时,乙酰化水平失衡,抑癌基因转录受到抑制,导致肿瘤细胞的产生。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）能够抑制超表达的HDACs,促使组蛋白乙酰化水平的回归平衡状态。HDACIs具有诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞生长、阻碍血管生成等作用,这使得HDACIs在抗癌药物的设计研发具有前景及潜力。HDACIs药物结构种类繁多,许多HDACIs及其衍生物被设计合成并且用于临床试验。西达本胺是2015年1月获准上市的具有全新化学结构的多靶向抗肿瘤药物。本研究从西达本胺化学结构出发,保留其金属结合区的化学结构,为增加抑制剂与HDACs酶活性口袋表面的相互作用及保证金属结合区到达酶活性口袋底部与Zn²⁺作用,设计4种不同的表面识别区以及14种不同的连接链区进行组合,共计56种化合物,利用计算机模拟分子对接软件——Autodock 4.2进行筛选,选取结合自由能相对较低的8个目标化合物。对筛选出的8种目标化合物利用多肽液相合成法进行合成,合成出的化合物经高效液相和质谱检测确定为目标化合物,且纯度均在97%以上。利用HDACs和HDAC 2抑酶活性检测荧光试剂盒进行体外抑酶活性检测,结果显示出8种目标化合物对全酶HDACs和HDAC 2具有较好的抑制活性,其抑酶活性对第I类HDACs具有选择性。其中目标化合物Y2和Y4的抑酶活性相对较强,HDACs的IC₅₀值分别为0.114μM以及0.089μM,HDAC 2的IC₅₀值分别为0.216μM以及0.188μM。为了进一步明确抑制剂与酶之间的构效关系,使用Pymol软件进行了氢键作用分析,其中目标化合物Y2和Y4的氢键作用相对较强,这与体外抑酶活性检测结果相对应。二者与HDAC 2分别生成4个和6个氢键,并且均通过O原子及酶活性口袋内的氨基酸残基共同的静电作用对HDAC 2中的379位Zn²⁺实现螯合。且通过对比发现在表面识别区引入苯基团可以提高化合物的抑酶活性;在连接链区,添加甲基也可以提高化合物的抑酶活性,但是甲基的添加过多将引起空间位阻不利于化合物与酶的结合。