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强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)是一种常见的脊柱关节炎，同时也是一种系统性的、慢性的自身免疫性疾病。该病主要累及中轴骨、外周关节、韧带、眼、小肠、主动脉及其他组织和器官等。患者常患有骶髂关节炎、葡萄膜炎、脊柱炎、背疼等，随着时间的推移，一些患者会发生脊柱僵硬和关节僵硬的症状。以上这些症状严重影响了患者的生活质量，但是目前还没有有效地治疗手段。 大量的研究已经证明，遗传因素在强直性脊柱炎的发生中起着重要的作用，在AS的家系中，患者常常出现家族聚集的现象。双生子研究结果显示AS遗传度高达90％。Brown等在欧洲人群中进行的双生子研究发现同卵双胞胎AS的发病一致率为63％，而异卵双胞胎的发病一致率只有12.5％，另外还发现在不同等级的亲属中AS的再发风险也不相同，一级亲属的再发风险率为8.2％，二级亲属的再发风险率为1.0％，三级亲属的再发风险率为0.7％。AS患者还具有家族聚集的现象。所有这些证据表明遗传因素在强直性脊柱炎的发生中扮演着重要的角色，利用遗传学方法鉴定AS的易感基因对于了解其发生机制无疑具有重要的意义。 在人类基因组中大约有30000个基因。不同基因的突变可能会导致不同的疾病。连锁分析和关联研究是常用的发现这些致病基因的手段。然而连锁分析在复杂疾病易感基因研究中的作用是有限的，受到遗传度、家系等多种因素的限制。关联研究包括很多种方法，散发病例-对照研究是关联研究的一种常用的方法，病例-对照研究通过比较病例组与对照组之间基因型与等位基因频率差异进而鉴定导致疾病易感的变异（基因）。 HLA-B27是最早被发现的与强直性脊柱炎的相关的易感基因，在高加索人群中90％的AS患者是HLA-B27阳性，而在正常对照中，只有5％的的个体显示HLA-B27阳性。但仅仅HLA-B27只能解释AS遗传度的很少一部分，表明还有更多的易感基因参与AS的发生。连锁分析和关联研究发现在2p，2q，3p，6p22.3-p21.1，10q，16q，17p，21q等区域都存在AS易感基因，并且还发现两个基因沙漠区2p15以及21q22与AS相关。随着全基因组关联分析技术(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)以及二代测序的出现，越来越多的易感基因被鉴定分离。 KIF21B基因位于1q32，KIF21B蛋白属于驱动蛋白家族一员。驱动蛋白是ATP依赖的、可以利用水解ATP释放的能量沿着神经细胞内轴突运送不同的物质。在高加索人群中进行的关联研究发现，该基因和强直性脊柱炎、炎症性肠炎(IBD)和多发性硬化症(MS)相关，如位于内含子区域的rs12122721。因为不同人群之间存在遗传异质性，所以我们在中国汉族人群中研究该基因与AS的相关性。 WTCCC研究机构在高加索人群中的研究发现位于9q34.3区域内的SNPrs4077515(P＜4.0×10-3)和rs3812571(P＜5.0×10-3)这两个位点和AS相关，而这两个位点位于CARD9基因内和SNAPC4基因所在的区域内。此外，WTCCC的另一项GWAS研究结果显示CARD9基因内另一个SNP(rs10781500;P=1.1×10-6)和AS相关。CARD9在固有免疫应答中发挥着十分关键的作用，并且可以通过Th17通路将先天性免疫应答和获得性免疫应答联系起来。SNAPC4是SNAPC家族的一员，其具体功能尚不是非常清楚，鉴于SNAPC4和CARD9共处于一个强连锁不平衡的区域，现有结果难以鉴定哪个基因是AS的易感基因，因此有必要深入进行分析，以明确SNAPC4和CARD9与AS的相关性。 我们利用在山东地区收集的665例AS病例以及1042例正常对照，通过病例-对照研究对上述两个基因/位点进行了分析。我们的结果显示KIF21B基因内两个SNPsrs502658(P=3.1×10-5,OR=0.60,95％CI=0.47-0.76),rs10494829(P=5.0×10-4，OR=1.30，95％CI=1.12-1.52)和AS相关。并且这两个SNPsrs502658-rs10494829所组成的AT型单体型和AS显著相关，该单体型会增加患AS的风险(x2=4.013，P=0.045，OR=1.183，95％CI=1.004-1.395)，GC单体型却会降低患AS的风险(x2=6.39，P=0.011，OR=0.715，95％CI=0.55-0.928)。 随后利用1150例AS病例以及1120例正常对照，研究了9q34.3区域与AS的相关性，结果显示位于CARD9基因内的rs3812555(P=6.0×10-3)和位于SNAPC4基因内的rs3812571（P=5.0×10-3）及rs11145835(P=1.0×10-3)和山东汉族人群AS显著相关，然后，利用宁夏地区的490例AS病例以及380例正常对照进行验证，结果显示rs11145835(P=2.0×10-3)和宁夏汉族人群AS相关。利用RT-PCR的方法进行基因表达分析，发现与正常对照人群相比AS患者SNAPC4的表达水平要低于正常人，另外，携带rs11145835G等位基因的个体CARD9(P=1.0×10-3)和SNAPC4(P=0.02)的表达水平要低于携带A等位基因的个体，表明该位点影响了基因的表达水平，可能是一个功能变异。 我们利用病例-对照关联研究结合基因表达分析研究了KIF21B与9q34.3位点与中国汉族强直性脊柱炎的相关性，发现KIF21B、CARD9与SNAPC4基因是汉族人群强直性脊柱炎的易感基因，位于SNAPC4基因内含子内的rs11145835可能是一个功能变异位点。该结果对于深入了解疾病发生的分子机制以及将来的疾病风险预测提供了重要依据。