非甾体抗炎药氟比洛芬酯的合成研究

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非甾体抗炎药(NSAIDs)是一种广泛使用的药物,它以抗炎作用为主,也兼有镇痛,解热作用。NSAIDs有很多优点:更好的安全性,更显著的效果,更小的副作用。NSAIDs可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。这两类药物的作用机制是通过抑制花生四烯酸环氧化酶活性,从而阻断前列腺素等致炎因子的生物合成,发挥药理特性,因此解热镇痛药和非甾体抗炎药并无本质区别。解热镇痛药从化学结构上主要分为水杨酸类、乙酰苯胺类及吡唑酮类;NSAIDs按照化学结构来分,大致可以分为以下几种:吲哚乙酸类、3,5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、1,2-苯并噻嗪类及芳基烷酸类。氟比洛芬是芳基丙酸类中优秀品种之一,它是英国布兹(Boots)公司开发的非甾体解热镇痛消炎药,在日本是由科研药化株式会社引入技术开发,于1978年8月以Froben的商品名取得许可。氟比洛芬主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛。氟比洛芬作为目前芳基丙酸类非甾体抗炎药中作用强度最强的药物,其合成路线比较多,合成原料来源广泛。氟比洛芬酯是基于前药设计原理在氟比洛芬结构基础上合成出来,它是药物研究领域一个重要研究成果。氟比洛芬酯是以卵磷脂包封的脂微球为药物载体,进入生物体后,在体内酶的作用下代谢为氟比洛芬发挥药效作用。氟比洛芬酯优点很多,具有靶向性,缓释性,转运性等作用特点。氟比洛芬酯等非甾体抗炎镇痛药物可以有效控制炎症和疼痛类相关疾病,开发此类药对于保障人们身体健康,改善生活质量具有积极的作用。氟比洛芬酯相关药物销量位居市场前列,其销售使用增长量在世界许多国家超过其他同类药物。现阶段,国内在氟比洛芬和氟比洛芬酯研究上才刚刚起步,在工业化生产上,比较合适的合成工艺和正式的生产厂家还比较少,氟比洛芬酯原料药还依赖国外进口。因此,研究氟比洛芬酯的制备方法,以简单的路线,较低的成本和可控制的环境影响工业化生产此药具有重要意义。我们通过市场调研决定对氟比洛芬酯进行仿制,以优良的产品质量及低廉的产品价格进入国内抗炎药物市场,减轻炎症患者的经济负担,同时也在巨大的国内市场中获得一定份额。  本文研究了氟比洛芬酯合成路线以邻氟硝基苯为起始反应物,中间经过水合肼还原,NBS取代溴化,重氮化偶联,再经格氏反应与2-溴丙酸乙酯偶联,并水解得氟比洛芬,氟比洛芬与溴乙基乙酸酯酯化偶联得到氟比洛芬酯。主要研究内容包括:⑴2-氟苯胺制备工艺的研究。以邻氟硝基苯为底物,通过水合肼还原,得到邻氟苯胺。⑵2-氟苯胺的选择性溴代研究。本课题采用NBS溴化剂进行溴取代反应,得到4-溴-2-氟苯胺。⑶4-溴-2-氟苯胺与苯的偶联反应研究。本课题参考国外文献专利,将重氮化、偶联反应“一锅法”进行,制备4-溴-2-氟联苯。⑷氟比洛芬的制备工艺研究。4-溴-2-氟联苯经格氏反应,交叉偶联反应及水解反应得氟比洛芬。⑸氟比洛芬酯的制备工艺研究。本文将溴化氢气体溶于无水乙酸中,将醋酸乙烯酯与此溶液反应,生成溴乙基乙酸酯,氟比洛芬与溴乙基乙酸酯化缩合,生成氟比洛芬酯。⑹氟比洛芬酯及其中间产物结构确认研究。综上所述,通过各种反应条件的对比试验,本课题优化了氟比洛芬酯的合成工艺路线,确定了最佳反应条件,切实提高了氟比洛芬酯的的合成产率。以邻氟硝基苯计,总收率为20.4%。整个工艺操作简单,反应条件温和,实验步骤少,成本低,对环境的污染小,为工业生产提供合理的工艺路线。
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