高等真核生物在分化和发育过程中会产生多种细胞类型。虽然每种细胞类型具有相同的基因组DNA,但在复杂而精细的表观遗传调控机制下,会形成细胞特异的基因表达谱,决定和维持细胞类型特异的表型和功能。染色质的细胞核内定位及染色质高级构象组织作为表观遗传调控的重要方式日益受到关注。核基质(nuclear matrix)是由核纤层以及核内的纤维颗粒网组成的网状结构,募集基因转录所需的聚合酶Ⅱ和转录调控因子,参与并调控真核基因的转录。核基质结合蛋白一方面结合核基质,一方面结合染色质上特定的DNA元件即核基质结合区(Matrix Attachment Region,MAR),将特定染色质区域锚定于核基质,从而在基因的核定位和染色质高级构象组织中发挥关键作用。SATB1(Special AT-rich Binding protein1)是目前研究最多的核基质结合蛋白,它可以作为一个平台募集各种染色质重塑复合物成分和组蛋白修饰酶类,并在多个基因簇中对染色质高级构象起重要的组织作用。针对SATB1敲除鼠的研究表明,SATB1是T系分化的关键因子,调控众多T系特异基因的表达。进一步研究SATB1对细胞因子基因簇和Ⅰ类主要组织相容性抗原(MHCI)基因簇的调控机制表明,SATB1通过自身的多聚化形成核心基座并且通过与MAR元件结合在基因簇内部形成许多小的环状结构,调控基因的活性表达。在对MHCⅠ基因簇的调控中,SATB1和PML相互作用,共同介导该基因簇环状染色质结构形成及其在细胞核内的PML小体定位。红系细胞中特异表达的β-珠蛋白基因簇因其存在分化及发育过程中的开关现象等因素成为研究基因表达调控的经典模型。研究证明SATB1可以调控发育早期珠蛋白基因的表达,通过对SATB1调控珠蛋白基因表达的机制研究发现,SATB1可以结合在B-珠蛋白基因簇内的MAR元件上,并介导DNA序列上相距较远的MAR元件之间的空间相互作用,形成以MAR和核基质结合蛋白为基座的环状结构,调节染色质空间构象。反式作用因子是调控基因表达的关键因素,其自身也受到严格的调控,包括表达水平调控及翻译后修饰。蛋白质翻译后修饰可以实现对细胞所受各种刺激的快速应答,是真核生物表达调控的重要机制。参与染色质空间构象形成和染色质细胞核内定位的蛋白因子,特别是核基质结合蛋白上的翻译后修饰是否参与了染色质空间构象的调节,使这一重要调控机制进一步被精细调控,目前还不清楚。由于已有研究表明SATB1上存在乙酰化修饰,我们选取了核基质结合蛋白SATB1上的乙酰化修饰对β-珠蛋白基因簇空间构象的调控为研究模型。我们研究发现SATB1与Ⅲ类蛋白去乙酰化酶SIRT1相互作用,并被SIRT1去乙酰化,体外去乙酰化实验表明位于SATB1蛋白的PDZ结构域内的第136位和第175位赖氨酸是SIRT1去乙酰化的位点。在K562细胞中,SIRT1结合在有SATB1结合的特定MAR元件上,并通过促进SATB1介导的MAR元件间的相互靠近上调ε-珠蛋白基因的表达,我们的研究同时表明这种调控作用很大程度上依赖于SATB1的PDZ结构域的存在。本课题组之前的研究表明,在Hemin诱导的K562细胞红系分化过程中,MAR元件间相互作用增强,伴随SATB1蛋白上的乙酰化修饰水平下降。本研究发现,在Hemin诱导过程中,SIRT1的蛋白量增加,并且其在B-珠蛋白基因簇内SATB1结合的各MAR元件上结合程度增加。干扰SIRT1的K562细胞不但￡-珠蛋白基因的表达水平降低,Hemin对ε-珠蛋白基因的激活作用也受到抑制。提示在Hemin诱导的红系分化过程中,SIRTl通过降低SATB1蛋白上的乙酰化修饰水平促进SATB1介导的MAR元件间的相互作用,激活ε-珠蛋白基因的表达。