论文部分内容阅读
(+)-氟代巴拉苏酰胺（3c）是黄皮属植物中吲哚类化学成分（+）-巴拉苏酰胺的衍生物。本课题组前期的药理试验显示,该先导物具有较好的抗神经炎症作用;且其作用机制是通过调控小胶质细胞M2表型极化来抑制神经炎症作用;从而具有改善缺血性脑卒中疾病症状的有益作用。由于先导物的脂溶性太差,不利于透过血脑屏障,为了改善（+）-3c的脂水分布系数lgP。本文利用不对称合成的路线,设计合成了其5位羟基的酯类和醚类衍生物。首先,以4-三氟甲基反式肉桂醛为起始原料,通过不对称环氧化酯化,酯交换和分子内环合合成了先导物（+）-3c,优化了反应时间和温度的工艺条件,三步反应的总收率从原来的38%提高了42%,ee值从96%提高到98%以上。然后将（+）-3c八元内酰胺环上5位羟基分别进行酯化和醚化,在酯化和醚化取代基的选择上,主要依据药物设计中结构多样化的原理来确定取代基的结构;包括饱和及不饱和的直链烃基、支链烃基、芳香烃基和杂环等基团。酯化方法是以二环己基碳二亚胺为缩合剂和4-二甲基氨基吡啶作为催化剂,将（+）-3c的5位羟基与各种取代羧酸或其酸酐反应得到酯化衍生物（3c-01-3c-20）,酯化产物的收率为72-85%,ee值为96%;以氢氧化钠作为催化剂,（+）-3c的5位羟基与卤代烷反应得到醚化衍生物（3c-21-3c-24）,醚化产物的收率为60-68%,ee值为96%。为了更好地研究（+）-3c的立体构效关系,研究其对映体（-）-3c的生物活性。以4-三氟甲基苯甲醛为原料,通过Darzens缩合得到外消旋体反式-3-（4-三氟甲基）苯基-α,β-环氧羧酸甲酯,然后进行酯胺交换和分子内环合三步反应合成了（±）-3c,总收率41.5%,然后再通过化学拆分方法对（±）-3c进行拆分,即利用其八元内酰胺环上5位仲羟基与S-（+）-O-乙酰基扁桃酸缩合成酯,得到两个非对映异构体;根据二者的理化性质差异,将其分开,再通过碱水解,分别得到光学活性的（+）-3c和（-）-3c,产率分别为27%和28.7%（以（±）-3c计算）（理论产率为50%）,ee值分别为94.7%和93.5%。该拆分方法操作简单,且收率高,这为日后进一步研究黄皮属植物中八元内酰胺类化学成分立体化学构效关系提供了方法学依据和基础。参考（+）-巴拉苏酰胺的药理活性类型,对（+）-3c衍生物进行抗神经炎症研究。通过ELISA法测试衍生物对LPS诱导BV-2小胶质细胞炎症因子TNFα释放的抑制作用,结果显示,除了5位羟基被乙酸取代的酯化衍生物（3c-01）、丙酸取代的酯化衍生物（3c-02）以及丁酸取代的酯化衍生物（3c-03）外,其余衍生物均能较好地抑制脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞中炎症因子TNFα的释放,当5位羟基被电负性较强的4-三氟甲基苯甲酸取代的酯化衍生物（3c-17）,其抗神经炎症作用较好,这说明5位羟基上醚化或酯化仍有不同程度的抗神经炎症作用。本文共合成了包括中间体及目标化合物共36个,其中酯类及醚类目标化合物24个,未见文献报道化合物24个,抗炎活性较好的化合物21个。