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紫杉烷类抗肿瘤药物具有较强的抗癌活性,包括对卵巢癌等多种癌症有独特的疗效,引起了人们的广泛关注。本文就紫杉烷类抗肿瘤药物非洛他赛的合成展开研究。论文依据上海恒瑞的专利路线,将非洛他赛的批量扩大50倍,满足了初期的临床供样需求。在放大过程中,更换了第一步和第二步的反应溶剂使之分别提高了收率和反应速度。本文为不久以后非洛他赛的工业化生产做了充分准备。 全文主要分为以下四个部分: 1.简单介绍了紫杉醇类化合物的发展历程及其优缺点,综述了非洛他赛的品种特点和优势。介绍了临床前药理毒理研究的情况,比较非洛他赛与多西他赛药效和毒理上的区别。 2.按照专利方法由原料10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ为起始原料在手性还原剂作用下还原9-位羰基得到9β-羟基物3,在酸性催化剂作用下发生缩醛反应得到化合物4,选择性地在化合物4的7-位引入三乙基硅基作羟基保护基得到化合物5,再经偶联反应在化合物5的13位引入边链,经过脱去母环7-位和边链2-位保护基,再经四氧化锇氧化得到化合物8,化合物8经高碘酸钠氧化断裂成醛后与吗啉环和氰基硼氢化钠缩合并还原氨化反应得到非洛他赛成品。对专利第一步和第二步进行工艺改进,将第一步反应溶剂更换为二氯甲烷,提高了收率,并使化合物3的纯度有所提高。将第二步反应溶剂更换为乙腈,提高了反应速度。 3.进行了工艺验证,连续合成了三批样品,各步收率均比较稳定,各步中间体的质量无明显差异,符合中控标准。验证结果表明用本工艺生产非洛他赛是可行的。本文还根据三批验证结果制定了中间体的质量标准并拟订了三废处理方案。 4.对合成的样品做了结构确证,按照非洛他赛分子式C50H64N2O15计算,C、 H和N元素分析的实验结果表明样品的组成与理论值相符。经红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、热分析等检测及X-射线衍射分析,所得图谱均能得到合理解析,样品的X-射线粉末衍射表明样品为具有良好结晶性质的化合物,不同批次样品具有重现性;