糖尿病已经成为继心脑血管病和恶性肿瘤之后第三大非传染病。据WHO预测，1995-2025年间，我国糖尿病增长幅度达68％，届时绝对患病人数将达到5000万人。其中，95％为2型糖尿病（T2DM）。T2DM的发病机制中，最主要的是胰岛β细胞膜上的信号转导通路障碍造成的胰岛素抵抗。患者在病程早期仅存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，而无高血糖症，随着病程的发展，代偿机制逐渐衰退，最终发生T2DM，进而引起严重的并发症。目前普遍认为，不同个体的胰岛素抵抗程度的调节是由基因和环境的共同作用所致。遗传因素被认为是T2DM最主要的危险因素。研究表明，患者亲属的患病率比非患者亲属高4-8倍，双生子研究也发现T2DM具有更强的遗传倾向。因此，T2DM患者的家族聚集现象相当普遍。随着分子生物学技术的发展，人们发现基因多态尤其是单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）造成编码的蛋白质的改变可能是疾病发生的内在因素。近期的研究表明尾加压素Ⅱ（UTS2）及其受体结合物可能影响胰岛素信号转导通路，其基因多态性和T2DM的发生发展存在联系。因此，我们采用多种病例一对照研究方法，应用PCR-RFLP为基础的检测技术，研究UTS2基因的多个多态性位点与T2DM易感性的关系，并结合相关危险因素综合评价基因．环境交互作用在T2DM发生中的作用。其结果对于进一步明确遗传与环境因素对T2DM的真实危险性有着重要的理论意义。此外，通过本研究还可以发现与我国东南方人群T2DM易感性相关的基因型，对今后T2DM实施有效和目标明确的预防提供理论依据。第一部分2型糖尿病家系人群相关危险因素的研究诸多研究表明2型糖尿病（T2DM）与遗传、年龄、肥胖、体力活动、高血压及血脂异常等因素有关，发病具有明显的家族聚集性。因此，我们收集可用于系统研究T2DM环境危险因素的家系人群，并同时收集家系外健康人群，进行问卷调查和实验室检测。对家系人群特征及T2DM危险因素进行分析，主要结果如下：1．用免疫学方法、系谱分析和分子生物学方法排除1型糖尿病、MODY型和线粒体遗传阳性家系，共收集到有2个或2个以上T2DM患者的家系115个，510人，同时收集外健康对照219人。2．T2DM组高胰岛素抵抗指数（IRI）（≥第75百分位数）所占比例最多（49.3％），其次为内对照组（15.3％），外对照组最低（6.4％），3组人群不同IRI等级构成间的差异具有统计学意义（X²=234.691，P=0.000）。3．3组人群的糖尿病相关危险因素聚集率在不同的胰岛素抵抗指数之间的分布各不相同，差异具有显著性(X_T2DM²=10.105，P=0.018；X_内对照²=26.501，P＜0.0001，X_外对照²=24.787，P＜0.0001)。4．3组人群均随着胰岛素抵抗指数的增加，相关因素聚集的危险性增加，趋势性检验有统计学意义(X_趋势²=28.13，22.53，15.30；P均＜0.001)。5．内对照组的胰岛初期分泌功能指数（PSI）的平均水平显著高于T2DM人群和外对照人群，其差异均有统计学意义（P均为0.000）。第二部分2型糖尿病与尾加压素Ⅱ基因多态性的分子流行病学研究尾加压素Ⅱ（UTS2）是目前收缩血管最强的活性肽。现已经发现该基因的某些多态性位点与T2DM的发生存在一定的联系。但T2DM的发生不仅与遗传有关，而且与环境因素有关。本研究通过对UTS2基因上多个SNPs的描述、比较，同时挑选标签（Tag）SNPs，构建单倍型，结合相关的环境因素全面地研究该基因与T2DM的关系。另外，根据家系人群同时选取普通家系外病例和外对照的方法，采用多种病例对照研究，并利用群体遗传学方法进一步系统地分析和探讨遗传（UTS2基因变异）与环境（年龄、性别、超重、肥胖等）在T2DM发生发展过程中所起的作用。在上述家系人群中，于2002-2006年随访了102个家系（T2DM先证者的一级亲属中至少有1人为T2DM患者），共计379人，同时调查相应的外病例170人和健康外对照210人，进行问卷调查和实验室检测。应用聚合酶链反应和限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）技术进行单核苷酸多态性分析，多因素Logistic回归模型计算各人群不同基因型的患病风险（OR）及其95％可信区间（95％CI）。遗传分析软件PPAP主要用来描述家系内外人群的遗传分化指标。所得主要结果如下：1．UTS2基因各多态性位点与T2DM的关系本研究对UTS2基因的4个SNPs位点进行分析。在调整年龄、性别、腹部肥胖和超重因素之后，显示结果：rs228648（G／A）的位点变异与T2DM的发生呈正关联，与携带GG型的个体相比，携带GA、AA或GG／AA基因型的个体患病风险分别增高71％（调整OR=1.71，95％CI=1.15-2.54）、238％（调整OR=3.38，95％CI=2.09-5.46）和120％（调整OR=2.20，95％CI=1.54-3.15）。携带rs2890565TT型的个体患病风险比携带CC基因型降低53％（调整OR=0.47，95％CI=0.27-0.82）。与携带rs228651AA基因型的个体相比，携带rs228651GG变异基因型的个体患病风险增高了83％（调整OR=1.83，95％CI=1.03-3.24）。rs3753499各基因型在病例和对照之间的分布差异无显著性。2．UTS2基因多个SNPs位点多态性与T2DM易感性的分层分析分别以年龄、性别、腹部肥胖、超重为特征分层，同时调整年龄或／和性别因素后，4个位点多态性分析显示，与携带rs228648GG基因型的个体相比，rs228648AA变异基因型在各层间均可以使T2DM的发病风险增加，而GA型则只对年龄≥50岁、女性、无腹部肥胖和体重正常的人群具有危险性[OR值及95％C1分别为1.73（1.05-2.85）、1.87（1.09-3.22）、2.46（1.23-4.90）、2.17（1.19-3.94）]。与rs2890565CC相比，TT基因型可以使年龄＜50岁、男性、有腹部肥胖、超重的个体患病风险有所降低[0R值及95％C1分别为0.22（0.06-0.79）、0.42（0.18-0.99）、0.47（0.24-0.92）、0.36（0.16-0.80）]，而各层中CT基因型与CC基因型个体患病风险差异无显著性。与rs228651AA基因型相比，GG基因型对于有腹部肥胖和超重的人具有危险性[OR值及95％C1分别为2.61（1.25-5.45）、3.04（1.34-6.92）]；rs3753499不同基因型在各层病例对照之间的分布差异无显著性。rs228651（A／G）对rs228648（G／A）和rs2890565（C／T）基因型分层分析显示病例对照之间无统计学意义。3．UTS2基因标签SNPs（tag）与T2DM易感性的关系对该基因2个标签（Tag）SNPs位点（rs228651A／G，rs2890565C／T）的单倍型分析显示，与携带GC单倍型的个体相比，GT单倍型和AT单倍型可以显著降低个体患T2DM的风险，OR值及95％CI为0.59（0.40-0.87）和0.55（0.35-0.86）。对UTS2基因2个标签SNPs（rs2890565C／T和rs228651A／G）与年龄的可能交互作用分析显示，携带CC和AG／GG基因型并且年龄≥50岁的人，其患T2DM的危险性是携带CC、AA基因型且年龄＜50岁人的4.49倍，OR及其95％CI分别为4.49（1.09-18.56）。4．家系内不同基因型的分布情况调整年龄、性别、腹部肥胖和超重因素后，与携带rs228648GG基因型相比，仅AA变异基因型显著增加个体患T2DM的风险[调整OR95％CI为2.19（1.08-4.43）]。5．家系内外病例不同基因型的分布情况家系内病例rs228648GA变异基因型、rs2890565CT变异基因型的频率（分别为40.9％和51.0％）显著高于外病例（31.0％和24.8％）（P=0.020、0.004）；但携带rs2890565TT（1.5％）、rs3753499AG（3.3％）／GG（8.2％）的频率显著低于外病例（分别为22.8％、11.2％和22.4％）（P分别为0.000、0.010和0.001）；rs228651基因型在内外病例组之间分布差异无显著性。6．家系内外对照不同基因型的分布情况内对照中携带rs228648AA变异基因型的频率（20.1％）显著高于外对照（11.2％）（95％CI=1.42-6.14），rs2890565TT变异基因型在内对照中的分布（7.5％）则显著低于外对照（25.3％）（95％CI=0.08-0.45）；rs228651和rs3753499的基因型在内外对照组之间分布差异无显著性。7．家系内外人群间遗传分化的度量根据UTS2基因的4个SNPs资料估计，3个群体的基因分化系数Gst为0.0221，家系内外人群之间的基因差异仅占整个群体中变异的2.21％，而约97.79％的变异是由各人群内部的多态现象引起，绝大部分遗传变异存在于家系内外3组人群之内，而不是家系内外人群之间。