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急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是常见的消化系统疾病之一,全球年发病率约13-45/10万,且呈逐渐上升趋势。AP通常由胆石症、酒精摄入以及高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia,HTG)等因素诱发,表现为胰腺外分泌系统的急性炎症性损伤,胰腺组织病理改变包括水肿、渗出、症细胞浸润以及腺泡细胞坏死。胰腺经过炎症消褪、细胞间质生成再降解以及腺泡细胞增殖等一系列损伤修复过程后,基本恢复正常形态功能,但一些药物如吗啡或者代谢性疾病如糖尿病可延缓上述修复过程。HTG是一种常见的代谢性疾病,临床表现为血清甘油三酯(triglyceride,TG)水平升高。目前HTG已成为我国AP的第二大病因,高甘油三酯血症性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis,HTG-AP)占AP比例高达13-25.6%。HTG可加重AP严重程度,AP患者预后包括多脏器损伤、炎症反应等与血清TG水平呈正相关。此前有研究表明HTG能够影响心肌以及肝细胞再生,但HTG是否影响AP后胰腺修复尚不明确。本研究旨在探讨HTG对AP胰腺修复的影响,加深对HTG-AP病理生理的认知。首先,在临床层面我们探讨了血清TG水平与重症急性胰腺炎(severeacute pancreatitis,SAP)患者胰腺修复程度的关系,对2016年1月至2017年1月入住重症胰腺炎中心的SAP患者进行长达1年的随访,调查患者出院1年后的胰腺修复状况。根据患者发病72h内最高TG水平,将入组患者分为4组:正常血清甘油三酯组(normal triglyceridemia,NTG)(TG<1.7 mmol/L),轻度 HTG(1.7-5.7 mmol/L),中度 HTG(5.7-11.3 mmol/L),重度 HTG(≥11.3 mmol/L)。由于患者胰腺组织很难获取,考虑到AP发病后与胰腺组织损伤修复相并行的外分泌功能的动态变化,我们采用粪弹力蛋白酶(fecal elastase-1,FE-1)——一种胰腺外分泌功能的经典标志物来间接评价胰腺修复的状况。根据纳入标准与排除标准,本研究最终共纳入93名SAP患者,20名患者未能参加随访,最终NTG组、轻、中、重度HTG组分别有11、37、1 1、14名患者检查了FE-1水平。除血清TG水平外,四组患者之间的其他基线特征无显著差异。分析四组的FE-1变化趋势后发现,TG水平越高FE-1越低(Ptrend<0.001),进行post-hoc分析后发现中度和重度HTG患者FE-1水平显著低于NTG组患者,提示血清TG水平与SAP患者胰腺修复程度呈负相关。进而,我们在动物模型中观察HTG对AP胰腺修复的影响。本部分采用了两种HTG动物模型,泊洛沙姆(poloxamer407,P407)诱导的HTG小鼠和糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol anchored high density lipoprotein binding protein 1,GPIHBP1)基因缺陷小鼠。腹腔注射雨蛙素建立AP动物模型,分别于造模后第1、3、5、7天麻醉动物处死取材,动态观察胰腺组织病理变化,同时评估胰腺修复相关的纤维炎性反应以及腺泡细胞增生反应。实验结果显示,AP造模1天后NTG及HTG组小鼠胰腺均呈现显著的急性期病理损伤。NTG组小鼠造模3天后胰腺组织开始显著修复,第7天胰腺基本恢复正常形态结构;而HTG组小鼠胰腺修复显著延迟,TG水平越高修复越慢,重度HTG小鼠AP造模后第7天胰腺形态结构仍未恢复正常。相比于NTG组小鼠,HTG组小鼠与AP修复相关的纤维炎性反应以及腺泡细胞增生均显著延迟。最后,为明确降脂治疗能否改善HTG-AP修复进程,我们采用临床最常用的降脂药物——非诺贝特,于AP造模后6h处理NTG小鼠和HTG小鼠,动态观察不同剂量非诺贝特(100mg/kg/d、100mg/kg/bid、100mg/kg/tid)处理小鼠 1、3、5天后胰腺病理改变,并通过免疫组化评估降脂治疗后腺泡细胞增生的变化。结果发现,相比于HTG-AP组,非诺贝特处理组中100mg/kg/tid剂量组造模后第3天TG水平显著降低、腺泡细胞增生反应加强,第5天胰腺组织坏死面积显著下降。此外,非诺贝特的干预对于NTG组小鼠AP后的修复无显著影响。综上所述,我们的临床研究及动物实验结果首次表明HTG延迟AP后的损伤修复过程,且修复程度与血清TG水平呈负相关,使用非诺贝特强化降脂可促进HTG小鼠胰腺修复。研究结果丰富了对AP损伤修复的临床认知,为HTG-AP的治疗提供新的思路和理论基础。