目的：卵巢癌（ovarian cancer）的死亡率居妇科肿瘤之首，原因是未能找到有效的早期诊断技术，且没有有效的治疗方案。根据卵巢癌的二元论发病模型和卵巢外起源学说，将上皮性卵巢癌分为2种完全不同的类型Ⅰ型和Ⅱ型，通过两型卵巢癌的病理形态学及生物学特征发现，I型卵巢癌一般是通过良性肿瘤→交界性（非典型）肿瘤→低度恶性肿瘤的发病过程，而Ⅱ型卵巢癌可能是由输卵管伞端已恶变细胞直接脱落至卵巢上皮所致。Ⅰ型卵巢癌起病缓慢，常有前驱症状，多为临床早期，预后较好，但对化疗不敏感，容易产生耐药，但其易早期发现，应以手术切除为主，对Ⅰ型卵巢癌而言，分子通路的靶向药物可能成为有效的辅助治疗手段。Ⅱ型卵巢癌发病快，无前驱症状，侵袭性强，多为临床晚期，预后不良，但对化疗敏感，晚期病例多，以肿瘤细胞减灭术和联合化疗为主。其中卵巢浆液性腺癌（ovarian serous carcinoma,OSC）是卵巢癌中最常见的组织学类型，且是最能够很好的应用二元论模型的组织学类型。Singer等提出卵巢低级别浆液性腺癌通过良性-交界性-恶性的发病过程发展形成,而卵巢高级别浆液性腺癌是从浆液性输卵管上皮内癌直接发展而来。而有关其发生发展的具体机制仍未完全阐明。卵巢浆液性癌的发生是一种多因素、多步骤复杂的生物学过程。肿瘤抑癌基因NPRL2通过与3-磷酸肌醇依赖蛋白激酶I(PDK1)结合形成NPRL2／PDKl复合物，抑制PDK1活化，此外该复合物还使PDK1下游的核糖体蛋白激酶Akt和P70失活，从而提高了肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，尤其是铂类。RKIP（Raf kinase inhibitorprote）可以特异性的抑制Raf-1的活性，研究表明RKIP的表达缺失也使肿瘤细胞对铂类敏感性下降，并致肿瘤细胞易发生转移。THY1（Thymuscell antigen1）是一种高度糖基化的细胞表面糖蛋白，THY1的表达缺失可致肿瘤细胞的转移。研究表明P53在卵巢高级别浆液性腺癌中表达异常增高，而在卵巢低级别浆液性腺癌中表达正常。因此探讨不同级别卵巢浆液性腺癌的发病机制和生物学行为的异同，对于卵巢癌的合理有效的综合治疗是非常必要的。本研究采用免疫组化的方法检测卵巢低级别和高级别浆液性腺癌中抑癌基因NPRL2、RKIP、THY1和P53蛋白表达情况，结合卵巢浆液性腺癌二元论对比分析表达的差异和意义，同时进一步检测上述指标在正常卵巢上皮、卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤、卵巢低级别浆液性腺癌中的表达变化，对比分析在卵巢高级别和低级别浆液性腺癌发生中的可能作用和临床意义。以期进一步阐明卵巢不同级别浆液性腺癌的发病机制，为不同级别浆液性腺癌的预后判断和综合治疗提供参考。方法：选取2003年1月至2007年6月河北医科大学第二医院临床资料完整、经手术切除并经病理证实的卵巢浆液性腺癌标本61例，其中高级别41例，低级别20例。卵巢浆液性囊腺瘤47例，卵巢交界性浆液性囊腺瘤9例。另取正常卵巢上皮组织10例及正常输卵管组织10例做为对照。应用免疫组织化学的方法，检测NPRL2/RKIP/THY1/P53在卵巢低级别浆液性腺癌、卵巢浆液性交界性肿瘤、卵巢浆液性囊腺瘤中的表达情况，分析其在卵巢低级别浆液性腺癌中的作用和临床意义；检测上述指标在高级别中的表达情况，分析其在高级别中的作用和临床意义。在此基础上，对比分析上述指标在卵巢不同级别浆液性腺癌中的表达差异和意义。免疫组化采用二步法，常规制作蜡块标本，根据二步法检测试剂盒的步骤进行。其他条件不变，以PBS液代替一抗作为阴性对照。采用SPSS13.0版软件进行统计学处理，计数资料比较采用X2检验，Kaplan-Meier单因素生存分析，Log-Rank检验比较生存率间有无差别，Cox多因素生存分析比较各指标对预后的影响程度。结果：1病理形态学特征描述卵巢浆液性囊腺瘤，呈囊性、乳头状或腺纤维瘤样，囊腔或乳头表面被覆单层类似输卵管粘膜纤毛细胞的瘤细胞，无增生及异型性。卵巢浆液性交界性囊腺瘤，囊腔或乳头表面被覆的上皮细胞增生，层次增多，排列紊乱，细胞核出现轻度-中度的非典型性，有少量核分裂像。卵巢浆液性腺癌，癌细胞呈不规则腺管状，乳头状或实性排列，有明显的非典型性，并伴有大量核分裂像。根据细胞核的异型程度及核分裂象计数，分为低级别与高级别。低级别癌细胞大小一致，呈圆形或卵圆形，大小均一，染色质匀细，细胞核轻-中度异型性，核分裂象≤12个/10HPF；高级别癌细胞大小不一，呈卵圆形或形态不规则，可见奇异形核，染色质粗，细胞核异型明显（核大小差异≥3:1），核分裂象>12个/10HPF。两者分级均不考虑间质有无浸润。2卵巢浆液性腺癌中P53的表达情况在卵巢低级别浆液性腺癌中P53的阳性表达率为25%，在卵巢高级别浆液性腺癌中阳性表达率为78%。P53在低级别组的阳性表达率低于高级别组，有统计学意义（P<0.05）。3NPRL2/RKIP/THY1在卵巢低级别浆液性腺癌中的表达情况3.1NPRL2表达情况：NPRL2在卵巢低级别浆液性腺癌、交界性囊腺瘤和囊腺瘤中的阳性表达率分别为50%，55.6%和70.2%。统计分析表明低级别组与正常和囊腺瘤组的差异均有统计学意义（P<0.05），其余各组间差异无统计学意义。3.2RKIP表达情况：卵巢低级别浆液性腺癌、交界性囊腺瘤和囊腺瘤中RKIP的阳性表达率分别为60%、66.7%和83%。低级别组RKIP的阳性表达率明显低于正常和囊腺瘤组（P<0.05），其余各组间差异无统计学意义。3.3THY1表达情况：THY1在卵巢低级别浆液性腺癌、交界性囊腺瘤和囊腺瘤中的阳性表达率分别为55%、55.6%和83%。统计分析表明低级别组阳性率明显低于正常和囊腺瘤组（P<0.05），其余各组间差异无统计学意义。4NPRL2/RKIP/THY1在卵巢高级别浆液性腺癌中的表达情况4.1NPRL2在卵巢高级别浆液性腺癌中的阳性表达率为29.3%，与正常输卵管上皮组比较无明显差异（P>0.05）。4.2卵巢高级别浆液性腺癌中RKIP的阳性表达率为17.1%,明显低于正常输卵管组（P<0.05）。4.3THY1在卵巢高级别浆液性腺癌中的阳性表达率为14.6%,与正常输卵管上皮组比较明显降低，差异有统计学意（P<0.05）。5卵巢高级别和低级别浆液性腺癌中RKIP/THY1表达的对比研究高级别组中THY1的阳性表达率为14.6%，明显低于低级别组（55%），有统计学意义（P<0.05）；RKIP在高级别组中的阳性表达率为17.1%，与低级别组（60%）比明显降低，有统计学意义（P<0.05）。6高级别和低级别浆液性癌生存分析与NPRL2/RKIP/THY1表达的关系6.1卵巢高级别浆液性腺癌3年和5年生存率分别是34.1%和12.2%，卵巢低级别浆液性腺癌3年和5年生存率分别是85%和70%，低级别组和高级别组之间3年和5年生存率均有差别（P<0.05）。6.2卵巢低级别浆液腺癌中，P53阳性和阴性表达者3年生存率分别为40%和100%，5年生存率分别为20%和86.1%，两组比较均有差别；NPRL2阳性和阴性表达者3年生存率分别为100%和70%，5年生存率分别为100%和40%，前者无差别，后者有差别；RKIP阳性和阴性表达者3年生存率分别为91.7%和75%，5年生存率分别为91.7%和37.5%，前者无差别，后者有差别；THY1阳性和阴性表达者3年生存率分别为100%和66.7%，5年生存率分别为90.9%和44.4%，两组比较均有差别。6.3卵巢高级别浆液性腺癌中，P53、RKIP和THY1阳性表达者和阴性表达者之间3年生存率和5年生存率均无差别。7NPRL2/RKIP/THY1表达与腹膜转移的关系在高级别浆液性腺癌中，RKIP/THY1基因表达与腹膜转移无关；在低级别浆液性腺癌中，NPRL2/RKIP/THY1基因表达与腹膜转移无关。8卵巢低级别和高级别浆液性腺癌COX多因素生存分析卵巢低级别浆液性腺癌中，5年生存率分析，只有分期进入COX比例风险回归模型（P=0.001），分期较晚的患者是分期较早患者死亡风险的3.578倍。高级别中无能够进入COX比例风险回归模型的因素。结论：1NPRL2、RKIP和THY1在卵巢低级别浆液性腺癌、卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性囊腺瘤中蛋白表达依次降低，提示三者可能参与了卵巢低级别浆液性腺癌的发病过程。2卵巢高级别浆液性腺癌THY1和RKIP蛋白表达降低，而NPRL2无明显变化，提示THY1和RKIP可能参与了高级别浆液性腺癌的发生。3RKIP和THY1在高级别组与低级别组之间的阳性表达率有差别，说明低级别和高级别的形成过程中可能有不同的分子通路。4卵巢高级别浆液性腺癌3年和5年生存率明显低于低级别。P53、RKIP和THY1的蛋白表达与高级别患者的生存率无关，而与低级别患者的生存率有关，提示三者对高级别患者预后判断无参考价值，但对低级别患者的预后判断有一定价值。5THY1、RKIP及NPRL2蛋白表达可能与临床腹膜转移无相关关系。6COX比例风险回归模型进行生存分析发现，仅在卵巢低级别浆液性腺癌中分期进入COX比例风险回归模型。