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第一部分Smad3功能的丧失导致主动脉瘤的形成TGF-β信号通路的紊乱导致动脉的形成,近期报道TGF-β重要信号通路分子Smad3突变可以导致早期骨关节炎-动脉瘤综合症。我们的研究显示Smad3敲除小鼠也发生类似的进展性的主动脉根部的扩张和升主动脉瘤／夹层的形成。同时在中国人群中我们利用全外显子测序方法,发现一个SMAD3的错以突变(c.985A>G),研究这个知之尚浅的动脉瘤疾病发现,Smad3敲除小鼠动脉主要表现为炎症浸润下的动脉平滑肌细胞层不平衡的丢失与增厚,伴随外膜纤维化。利用免疫组织化学实验和Western blot探讨TGF-β信号通路的改变显示：Smad3蛋白的缺失,并不影响Smad1/5, Smad2, ERK1/2和INK1的表达,而Smad1/5, Smad2, ERK1/2和JNK1的活化主要在疾病的晚期,据此,与马凡综合症小鼠不同,我们认为晚期TGF-β信号在平滑肌细胞的增强是组织对早期潜在改变的反馈性的修复机制。第二部分粒单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)促进了Smad3敲除小鼠动脉瘤的形成第一部分我们发现Smad3小鼠的动脉瘤起始于主动脉根部,各种血管组织结构的改变似乎与炎症细胞的透壁性浸润有关。为了探讨缺失Smad3的炎症细胞是否在此动脉瘤中发挥重要的作用,我们利用骨髓移植和细胞过继实验模型,发现将Smad3敲除小鼠的骨髓移植到野生型的小鼠后,可以发现受体小鼠自发形成血管炎症和主动脉根部的增宽。同时,把Smad3敲除小鼠调控自身免疫反应的主要细胞CD4+T细胞移植到野生型小鼠体内,也能够成功诱导出动脉炎症,而清除Smad3敲出小鼠体内CD4+T可以抑制动脉瘤的进展。在Smad3杂合小鼠敲出诱导自身免疫反应的主要细胞因子IFN-γ和白细胞介素17(IL-17)对于疾病的改善作用轻微。故此,我们通过细胞因子蛋白芯片分析发现激活的SmadS-/-CD4+T细胞比Smad3+/+CD4+T细胞分泌更多的GM-CSF。同时GM-CSF可以诱导CD11b+Gr-1+Ly-6hi炎症性的单核细胞在主动脉根部聚集。但是通过GM-CSF单克隆抗体的治疗后,主动脉根部的炎症细胞和动脉根部的扩张程度明显减轻。在AOS的主动脉样本上可以看到严重的血管炎症和GM-CSF的表达,这表明GM-CSF很有可能参与AOS的发病过程。