【摘 要】
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急性缺血性卒中是由脑动脉闭塞引起的,占所有中风的80%以上。缺血性脑卒中是造成全世界成人死亡和后天残疾的主要因素之一。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase,JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路中至关重要的一条通路。有研究表明,在脑缺血再灌注期间,JNK信号通路被高度激活,促进缺血相关基因的转录
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急性缺血性卒中是由脑动脉闭塞引起的,占所有中风的80%以上。缺血性脑卒中是造成全世界成人死亡和后天残疾的主要因素之一。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase,JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路中至关重要的一条通路。有研究表明,在脑缺血再灌注期间,JNK信号通路被高度激活,促进缺血相关基因的转录,最终导致神经元的病变和功能障碍。以往的研究表明抑制JNK对脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其具体机制尚不清楚。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)也是缺血性再灌注脑损伤中至关重要的一个调控分子,它可以破坏血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的完整性。BBB被破坏会后发生炎症反应,形成脑水肿和脑组织结构被破坏,加剧神经元死亡或细胞凋亡。目的:探讨大鼠脑缺血再灌注后JNK与MMP-9的变化关系,并且研究JNK的抑制剂(SP600125)能否通过抑制MMP-9的表达对大鼠脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。方法:用线栓法制作Sprague-Dawley大鼠大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)1h再灌注模型。SD雄性大鼠一共100只,随机分为假手术组、缺血组及SP600125组。MCAO1h后,于再灌注3h,6h,24h和48h不同时间点,检测大鼠大脑皮层中p-JNK/JNK,MMP-9蛋白的表达。并在MCAO再灌注48h时评价大鼠的神经功能缺损评分(18分制),用TTC染色法测定脑梗死体积,干湿重法测定脑水肿程度。在脑缺血/再灌注前30min侧脑室注射JNK的抑制剂SP600125(溶于10%DMSO,终浓度为20mmol/L),并于MCAO再灌注48h重新评估大鼠的神经功能缺损评分,脑梗死体积,脑水肿程度,以及在大鼠大脑皮层中p-JNK/JNK,MMP-9蛋白的表达水平。结果:在脑缺血1h再灌注48h时,缺血组与假手术组相比,神经功能评分明显降低(8.6vs18,P(27)0.001),脑梗死体积增大(65.024 vs 0,P(27)0.001),脑水肿程度加重(1.325vs1.017,P(27)0.001);MCAO 1h再灌注24h后,大鼠大脑皮层中p-JNK/JNK的蛋白表达开始升高(P均(27)0.05),而MMP-9的蛋白表达水平也均高于假手术组(P(27)0.01,P(27)0.05);在脑缺血1h再灌注48h时,与缺血组比较,SP600125组神经功能缺损改善(8.6vs14.5,P(27)0.001),脑梗死体积减少(65.024 vs 30.828,P(27)0.001),脑水肿程度减轻(1.325 vs1.254,P(27)0.01),并且SP600125组脑组织中p-JNK/JNK,MMP-9的蛋白表达水平也较缺血组高(P均(27)0.01)。结论:1.JNK与MMP-9均在脑缺血1h再灌注24h及48h升高,伴随脑水肿、脑梗死以及神经功能的损伤。JNK与MMP-9可能参与大鼠MCAO再灌注后脑损伤。2.JNK的抑制剂SP60012可能通过下调MMP-9的表达,减轻缺血再灌注后脑水肿,脑梗死,从而起到脑保护作用。
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