TBK1s和TRIM30α负性调控天然免疫反应机制的研究

来源 :中国科学院上海生命科学研究院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:linxuekai
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本研究主要分析TBK1的剪接体TBK1s和TRIM30α,分别通过影响病毒介导的Ⅰ型干扰素途径和Toll样受体途径的信号转导,负性调节天然免疫反应的分子机制。 天然免疫反应是机体防御病原体的第一道防线,它主要通过胚系编码的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR),来识别病原体编码的病原相关的分子模式(pathogen-associated molecular pauern,PAMP)。文献报道至少有三类模式识别受体:Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs),Nod样受体(Nod-like recptors,NLRs)和胞内PRRs,包括视黄酸诱导基因-I(RIG-I)及黑素瘤分化相关基因5(MDA-5)。以上受体可以识别病原体的不同成分,直接激活免疫细胞,导致许多免疫和炎症基因的表达,从而使机体建立抵御外界病原体的先天免疫状态。虽然机体对外界病原体感染必须调动天然免疫,增强获得性免疫,但过度激活则会损害机体。因此,机体抵抗病原体反应必须受到严格的调控。 TANK结合激酶1(TBK1,也称为T2K和NAK)是在病毒感染过程中激活Ⅰ型干扰素途径的关键激酶。本研究发现TBK1通过不同的拼接产生另外一种形式,在此命名为TBK1s,它缺失TBK1外显子3-6。与TBK1恒定表达不同,病毒感染可以诱导TBK1s mRNA和蛋白的产生。TBK1s可以通过与RIG-I相互作用,破坏RIG-I与下游接头蛋白VISA的相互作用。与此一致的是,过表达TBK1s可以抑制由仙台病毒(Sendai Virus,SeV)引起的IRF3入核以及I型干扰素的产生。综上所述,TBK1s通过阻断RIG-I和VISA的结合负性调控病毒引起的Ⅰ型干扰素途径。 TRIM家族是具有RBCC结构的一类蛋白,包括RING锌指,两个B-box以及coiled-coil结构域。至今,文献只报道过少数TRIM家族分子的功能,它们大多参与对天然免疫的调控。与TRIM家族许多成员一样,TRIM30α的分子生物学功能尚不清楚。 本研究发现,TRIM30α主要分布存免疫组织,比如脾脏,淋巴结和胸腺。TRIM30α在Toll样受体的配体poly(I:C)、LPS和CpG刺激下诱导表达。它可以与TLR信号通路中的关键激酶TAK1相互作用,并且这种结合受到LPS刺激的调控。在LPS刺激时,TRIM30α可以与TAB2和TAB3相互作用,并促进TAB2和TAB3的降解。 进一步的研究表明,TRIM30α介导的TAB2的降解依赖于溶酶体途径而与泛素-蛋白酶体途径无关。与此一致,TRIM30α和TAB2可以共定位于溶酶体中。此外,TRIM30α可以阻断TRAF6的泛素化,抑制IkBa的磷酸化,从而负性调控Toll样受体介导的NF-kB的激活。最后,TRIM30α在TLR信号激活下诱导表达依赖于NF-kB活性。 综上所述TRIM30α通过负反馈的机制调控TLR信号中NF-kB通路。
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