【摘 要】
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研究背景及研究目的肝肺综合症（Hepatopulmonary syndrome,HPS）是发生率较高的一种肝脏疾病并发症,肝肺综合征的发生严重影响患者的生存时间和生活质量。在HPS治疗中,肝移植被认为是目前唯一能扭转其自然病程的治疗手段,但受到肝源和治疗费用的限制,多数病人无法获得肝移植治疗。目前有研究结果显示肺微血管扩张和肺血管新生是HPS主要的发病机制,我们了解到炎症在肺血管扩张和血管生成机制
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研究背景及研究目的肝肺综合症（Hepatopulmonary syndrome,HPS）是发生率较高的一种肝脏疾病并发症,肝肺综合征的发生严重影响患者的生存时间和生活质量。在HPS治疗中,肝移植被认为是目前唯一能扭转其自然病程的治疗手段,但受到肝源和治疗费用的限制,多数病人无法获得肝移植治疗。目前有研究结果显示肺微血管扩张和肺血管新生是HPS主要的发病机制,我们了解到炎症在肺血管扩张和血管生成机制中发挥了举足轻重的作用,有个案报道提示使用诺氟沙星抗炎治疗能缓解患者缺氧症状,但是在一项临床随机对照实验中并未证实抗生素的应用能缓解HPS的临床症状,目前我们仍未找到对HPS有效的药物治疗方法。我们团队想要找到缓解HPS的方法,想要通过抑制炎症因素在HPS发展过程中的作用来达到缓解HPS病程的目的。我们知道炎症是以炎症细胞浸入组织为特征,而炎症细胞从血液进入到组织中需要经历边集、粘附、渗透、趋化等过程,上述过程都有细胞自身的骨架蛋白的参与。细胞骨架蛋白包含肌动蛋白（actin）和肌球蛋白（myosin）两种,肌球蛋白可以将ATP中储存的能量转化为机械能,参与到肌肉收缩、细胞器运输、细胞运动和神经突起生长等过程。非肌肉肌球蛋白II（Non-muscle myosinⅡ,NMII）是在非肌肉细胞中的一种由ATP驱动的分子马达,它通过与肌动蛋白相互作用参与到大多数非肌肉细胞机械运动当中,其中也包括白细胞。Blebbistatin是被广泛应用的NMII的特异性抑制剂,它在炎症性血管模型中被证实可以抑制免疫细胞的迁移,还可以通过抑制组织炎症浸润而显著改善进展性肾脏疾病。本次研究的目的是将Blebbistatin运用到HPS模型,尝试通过抑制NMⅡ活性来改善CBDL术后肺部炎症浸润并抑制HPS发展。研究方法1.建立肝肺综合症大鼠模型,并分析在CBDL术后不同时期肺组织的病理改变通过胆总管结扎术（Common bile duct ligation,CBDL）建立HPS大鼠模型,在CBDL术后不同时期取肺组织进行病理组织切片,通过HE染色观察肺组织病理改变,找到Blebbistatin合适的干预时间窗。2.用Blebbistatin干预CBDL大鼠,观察肺部炎症改善情况构建CBDL大鼠模型,在CBDL术后第3周进行药物干预。留取3周末肺组织,做石蜡切片HE染色和免疫组化染色对比,了解药物干预是否有利于改善肺部炎症损伤。3.用Blebbistatin处理CBDL大鼠,观察大鼠5周末肺微血管的情况,并作生存分析构建CBDL大鼠模型,在CBDL术后第3周进行药物干预,大鼠5周末留取肺组织,做石蜡切片HE染色和免疫组化染色对比观察肺微血管扩张的情况,同时做生存分析。研究结果1.成功构建大鼠HPS模型,通过对比不同时期肺组织的病理变化看出,CBDL术后第3周,肺组织的炎性浸润最严重,因此我们考虑在肺组织炎症加重之前进行干预。2.用Blebbistatin干预过后,CBDL大鼠3周末的肺组织炎症损伤明显改善。3.用Blebbistatin干预过后,CBDL大鼠5周末的肺微血管扩张得到改善。结论:经过研究我们发现,在CBDL模型中使用Blebbistatin,通过抑制NMII活性,可阻止CBDL-3周大鼠肺组织炎症浸润并改善CBDL-5周大鼠肺微血管扩张。
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