酪丝亮肽抗肿瘤作用及其机理的研究

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酪丝亮肽可以明显延长腹水型肝癌H22小鼠生存时间,可以显著抑制人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤的生长。组成酪丝亮肽的三种氨基酸(酪氨酸、丝氨酸、亮氨酸)同比例混合物不能抑制裸鼠人肝癌BEL-7402移植瘤的生长,酪丝亮肽的抗肿瘤作用机制与其小分子多肽结构有关。酪丝亮肽对于化疗药物阿霉素在治疗人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤上,具有增效减毒作用。光镜及电镜显示出酪丝亮肽对肿瘤细胞细胞核及细胞器的损害,以及肿瘤细胞的凋亡与坏死。基因芯片分析结果表明,酪丝亮肽能够影响一系列肿瘤细胞增殖相关基因、信号转导相关基因,呼吸链相关基因以及癌基因/抑癌基因的表达。同时电镜结果显示:酪丝亮肽治疗组裸鼠人肝癌BEL-7402移植瘤肿瘤细胞内质网池内有钙过载现象发生;癌细胞出现凋亡与坏死现象。进一步研究发现酪丝亮肽能够降低BEL-7402细胞线粒体膜电位,抑制线粒体呼吸链相关基因NDUFA2、NDUFA10,NDUFS1,SUCLG1 mRNA的表达,损伤肿瘤细胞线粒体。酪丝亮肽可以明显提高肿瘤细胞胞浆内游离Ca2+浓度,抑制钙稳态调节基因Calreticulin mRNA和蛋白的表达,从而影响肿瘤细胞的钙稳态;可使BEL-7402移植瘤肿瘤组织中发生钙过载、细胞膜、细胞器损害,肿瘤细胞凋亡与坏死。酪丝亮肽可使人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤细胞S期比例明显下降,G0/G1比例明显上升,细胞凋亡指数明显增加;酪丝亮肽可使肿瘤组织中细胞凋亡细胞明显增多,增殖细胞明显减少。对于肿瘤增殖相关基因,酪丝亮肽能够增加肿瘤组织中抑癌基因PTEN、P21、P27 mRNA与蛋白的表达,抑制癌基因AKT的表达。
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