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抑郁症是一种慢性、高发病率、高复发率的情感障碍性综合症。各种应激性生活事件是抑郁症的明显促发因素,对动物进行长期慢性的应激性刺激,诱发其情绪行为变化,可以模拟人类抑郁症的发生。目前慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型被国内外广泛应用,用于进行抑郁症发病机制以及抗抑郁药物的药理学研究。海马与情感、情绪紧密相关,它富含各种兴奋性神经递质及受体,是参与应激反应的最重要脑区,也是最易造成应激损伤的主要靶器官,所以,海马在抑郁症的研究中备受关注。研究表明,抑郁症的发生与应激导致了N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体过度激活有关,而神经肽Y(Neuropetide, NPY)对神经元具有保护作用,能够抗应激导致的抑郁。并且,NPY抗焦虑和抗抑郁作用是通过NPY-Y1受体来介导的。但已有的研究都只停留在对谷氨酸(glutamic acid, Glu)或NMDA受体与抑郁症的关系以及NPY与抑郁症关系的探索,而对在慢性不可预见性应激条件下,海马中NMDA受体与NPY之间的关系仍然尚未清晰。应激性抑郁的发生是否与CUMS诱发Glu过量释放从而过度激活了NMDA受体,最终导致NPY表达量下降有关；NPY是否通过NPY-Y1受体来发挥抗抑郁作用等还不明确。为了证明以上假设,我们通过建立CUMS抑郁动物模型,海马微量注射NMDA受体激动剂NMDA、NMDA受体阻断剂MK-801及NPY-Y1受体阻断剂GR231118,然后用糖水偏爱测试、敞箱实验和强迫游泳等方法观测动物行为学表现,并检测大鼠海马齿状回(dentate gyrus, DG)和CA3区的NPY表达的变化,探讨在应激性抑郁发生中Glu的NMDA受体与NPY的关系,为抑郁症发生机制的研究提供新的思路。结果：体重变化率和行为学结果显示①在慢性应激的21天中,对照组大鼠的体重呈明显的增长趋势。CUMS组大鼠体重增长则不明显,且在第3周体重增长率开始下降,与对照组相比较有极显著性差异(P<0.01)。并且与对照组大鼠相比,CUMS组大鼠的糖水偏爱率,水平运动得分,垂直运动得分以及修饰得分都显著的低于对照组(P<0.01),游泳不动时间与对照组相比明显延长(P<0.01)。②注射NMDA组和GR231118组大鼠的体重增长迟缓。在行为学测试中,除NMDA组大鼠的垂直运动得分与对照组相比较有显著性降低(P<0.05)外,其它行为学数据与对照组相比较都有极显著性差异(P<0.01),与CUMS组类似。③MK-801+CUMS组大鼠的体重有明显的上升趋势,并且与CUMS组大鼠相比有极显著性差异(P<0.01)。并且注射MK-801后明显改善了CUMS引起的各种抑郁样行为变化,各项行为学测试数据都与对照组无显著性的差异,与CUMS组相比有极显著性差异(P<0.01)。④与MK-801组相比,GR231118+CUMS+MK-801组大鼠的体重增长率有极显著性的差异(P<0.01),接近于CUMS组。行为学测试中,除修饰得分与MK-801+CUMS组相比有显著性的降低(P<0.05)外,其它行为学数据都是极显著性的差异(P<0.01)。说明NPY-Y1受体阻断剂GR231118能抑制MK-801的抗抑郁作用。免疫组织化学结果显示：①与对照组相比,CUMS组大鼠海马DG区与CA3区的NPY表达量均有极显著性的降低(P<0.01)。②与CUMS组相比,MK-801+CUMS组大鼠海马DG区与CA3区NPY的表达量均有极显著性的升高(P<0.01)。③NMDA组大鼠海马DG区与CA3区的NPY表达量与对照组相比有极显著的降低(P<0.01)；而与CUMS组相比较均无显著性差异。结论：CUMS组、海马微量注射NMDA或NPY-Y1受体阻断剂GR231118组的大鼠都表现出了抑郁样行为变化,海马NPY表达量显著降低；海马微量注射MK-801后能明显改善慢性应激引起的抑郁样行为,并使海马NPY的表达量增加。建模并且联合注射GR231118与MK-801后,GR231118可以显著减弱MK-801的抗抑郁能力。以上结果表明,CUMS可能通过使谷氨酸过量释放,NMDA受体过度激活,然后抑制NPY的表达,从而导致抑郁发生。NPY抗抑郁作用主要是通过Y1受体实现。