药物的不同晶型产品由于晶体结构不同,其物理化学性质有很大的差异,导致其在体液中的溶解度、溶解速率、溶出度的不同,进而导致不同晶型药物的生物利用度与药效的显著差异。因此,研究药物的多晶型行为及晶型转变机理,确定药物结晶过程中影响产品晶型的关键因素,不仅为筛选优势药物晶型提供理论基础,而且对多晶型药物产品晶体形态的调控与优化具有重要意义。本文系统研究了药物多晶型行为中的伴随多晶型现象及其产生的原因、晶型之间的转变以及构象多晶型的形成机理。普拉格雷盐酸盐是一种血小板抑制剂,因为其具有至少两个多晶型和五个溶剂化物,本文将其作为研究多晶型行为中的伴随多晶型、晶型转变以及多晶型形成与溶剂的关系的模型药物。托芬那酸是一种非类固醇的消炎药,其分子具有较强的构象灵活性,本文将其作为研究分子构象对晶体晶型的影响以及构象多晶型行为的模型药物。本文从反应动力学、结晶热力学、结晶动力学以及转晶动力学等方面解释了结晶过程所用温度、溶剂以及过饱和度等操作条件对最终产品晶型的影响,并从溶剂-溶质分子之间的相互作用力以及溶质-溶质分子之间的相互作用力的角度对普拉格雷盐酸盐和托芬那酸的多晶型行为进行了系统的研究。1、采用拉曼光谱仪和衰减全反射傅里叶变换红外光谱仪在线监测了普拉格雷盐酸盐的反应结晶过程,确定了反应速率以及晶型转变对多晶型形成的影响。从结晶热力学和结晶动力学的角度探讨了普拉格雷盐酸盐在异丙醇中反应结晶出现伴随多晶型现象的原因。2、采用静态法测定了I晶型普拉格雷盐酸盐的溶解度并借助拉曼光谱仪的辅助测定了II晶型普拉格雷盐酸盐在不同温度和溶剂中的溶解度。从结晶热力学的角度判断了晶型I和晶型II的相对稳定性、转晶过程的推动力以及溶剂氢键供受体能力和极性/极化度对溶解度的影响。3、应用拉曼光谱仪在线监测了II晶型普拉格雷盐酸盐向I晶型的溶剂介导的转晶过程,结合静态法确定了转晶过程中的速率控制步骤,并系统考察了溶剂、温度、固相负载量以及搅拌速率对转晶速率的影响。4、采用拉曼光谱仪在线监测了转晶过程中稳定晶型的初级非均相成核诱导期,并结合溶剂对热力学的影响以及最终产品晶型与溶剂间紧密的关系,考察了溶剂的氢键供体能力、受体能力以及极性/极化度对普拉格雷盐酸盐多晶型形成的影响。5、通过对托芬那酸多晶型的热分析、溶解度的测定和转晶过程的研究,确定了I晶型和II晶型托芬那酸的稳定性关系。考察了溶剂、温度以及过饱和度对托芬那酸构象多晶型形成的影响,并通过分子模拟及计算,确定了不同构象体之间能量的差异,从分子水平解释了构象灵活性对结晶产品多晶型的影响。