调控海马神经可塑性的皮质激素受体、KCC2转运体和腺苷受体机理

来源 :中国科学院研究生院 中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:hcyzhcyz
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学习记忆是大脑最重要的高级功能之一,正常的学习记忆是机体生存所必需的。在某些特定条件下机体也会产生各种异常记忆,从而导致一些与记忆密切相关的疾病发生,如创伤后应激障碍(PTSD),药物成瘾等。这些异常记忆被认为是篡夺了正常生理神经通路而产生的比正常记忆更牢固的有害记忆。突触可塑性被广泛认为是学习记忆的细胞学机制,具有方向相反的两种形式,长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD),并可能形成四种不同的组合:有LTP、无LTD;无LTP、有LTD;无LTP,无LTD;有LTP、有LTD。有观点认为组合突触可塑性(如有LTP和有LTD在不同的突触群中同时产生)可以提高信噪比,维持神经网络的稳定性,增强学习记忆。因此本文将围绕正常以及异常记忆中突触可塑性的组合变化以及其中的一些细胞分子机理展开。   我们第一部分研究发现:创伤后应激障碍模型的建立导致突触可塑性发生了改变,表现为LTP阻断,LTD易化。训练后24小时,在环境线索暴露的动物恐惧记忆要弱于背景暴露的动物,并仍然可以产生新的记忆,表现为可以恐惧记忆可以消退且产生受损的LTP。灯光条件刺激可以增强环境线索暴露的恐惧记忆,同时也可以产生更大的LTP。而在背景暴露动物无法产生消退,且可塑性也受损。尽管灯光条件刺激不能进一步加强恐惧记忆,却可以进一步损伤已受损的LTP,并易化LTD。   在第二部分实验里,我们研究了成熟神经元特异的K+-Cl-共转运体(KCC2)功能和表达的变化与突触可塑性和学习记忆的关系以及应激在其中起的调控作用。我们发现抑制KCC2的功能可以产生双向的NMDA受体依赖的内源性突触可塑性,在非应激动物中诱导出LTP而在应激动物中诱导出LTD。体内血清皮质酮水平通过皮质激素受体来决定这种内源性可塑性的方向,随皮质酮浓度增高而逐渐由LTP变为LTD。这种可塑性的方向还依赖于NMDA受体的不同亚基组成并受脑内自发活动的影响,阻断NMDA受体NR2A亚单位可以在应激的动物上诱导出更大的LTD,而阻断NMDA受体NR2B亚单位则可将应激动物的LTD反转为LTP;部分阻断脑内自发活动则可以阻断应激动物上的内源性LTD。抑制KCC2的功能可以对抗应激引起的海马依赖的大鼠空间学习记忆的损伤也可以减弱应激相关的恐惧条件反射记忆。抑制KCC2的功能或降低其表达量会增加急性癫痫发作和慢性点燃模型中癫痫发作的易感性,应激和外源性皮质酮都可以通过增加KCC2的表达量,在一定程度上对抗这种易感性增加。   第三部分实验我们研究了药物成瘾模型中海马胞外腺苷含量的变化及其与海马空间学习记忆和可塑性的关系。实验发现,吗啡长期作用可以使海马突触体对胞外腺苷的吸收能力下降导致海马胞外腺苷含量的升高,这种升高是由于PKC依赖的腺苷转运体功能下调所导致。慢性吗啡处理导致的腺苷含量改变也会损伤海马CA1区的LTP和海马依赖的空间学习记忆,使用腺苷受体A1阻断剂DPCPX可以恢复受损的LTP和空间学习记忆。   本实验对调控海马突触可塑性的皮质酮受体,KCC2转运体和腺苷受体机理进行了研究,进一步揭示了不同机理调控的突触可塑性在不同种类学习和记忆中的作用,对今后研究与突触可塑性紊乱相关的神经精神疾病的预防和治疗有一定的贡献。
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