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脑部肿瘤的治疗因其病灶部位的特殊性以及复杂性至今仍是诸多肿瘤治疗中最为棘手且最具挑战性的课题之一,具有治疗难、预后差的特点。多形性神经胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是脑内最常见且死亡率最高的一类原发性恶性肿瘤,其5年存活率不超过10%。手术切除是临床中脑胶质瘤治疗的首选方案,但浸润区的胶质瘤细胞很难被完全清除,而放疗又具有严重的副作用,因此,化疗作为脑胶质瘤最主要的辅助治疗手段其治疗效果尤为关键。在传统的系统化疗中,血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)作为药物的第一重障碍阻挡了绝大多数的静脉注射药物进入脑组织。而临床中用于脑胶质瘤治疗的替莫唑胺等一线化疗药物虽具有一定的入脑量,但其治疗效果也很大程度上受到脑内非特异性分布的局限。与此同时,脑胶质瘤内部的渗透与滞留增强(enhanced permeability and retention,EPR)效应相对较弱,以U87 MG胶质瘤为例,其瘤内新生血管平均孔径仅为7~100 nm。由此可见,由于脑胶质瘤生理、病理的复杂性,静脉注射药物最终达到胶质瘤部位的药物量远小于其他外周实体瘤。因此,在脑胶质瘤的治疗中除了对胶质瘤部位的充足递药这一关键性问题以外,药物在胶质瘤内的是否充分释放也极大地影响着脑胶质瘤的治疗效果。鉴于以上脑胶质瘤治疗的现状、局限以及胶质瘤不同发展阶段的生理病理特征,本论文中构建了两种纳米靶向递药系统,拟通过不同靶向策略最终达到提高脑胶质瘤治疗效果的目的。针对药物入脑后非特异性分布的缺陷,本文首先构建了一种核酸适配体AS1411修饰的聚谷酰基谷氨酸-紫杉醇共价键合物AS1411-PGG-PTX纳米靶向递药系统,以胶质瘤内部的EPR效应为基础,通过AS1411与人胶质瘤细胞U87MG表面的核仁蛋白(Nucleolin)特异性识别和内化从而增加药物在胶质瘤组织的分布。实验结果表明,AS1411的修饰显著增加了AS1411-PGG-PTX对U87 MG细胞的靶向作用,相比PGG-PTX,AS1411-PGG-PTX的U87 MG细胞体外摄取量与体内胶质瘤组织蓄积量分别提高了大约3倍和2.2倍。同时AS1411-PGGPTX也表现出明显提高的组织穿透能力,其三维肿瘤球的渗透深度为PGG-PTX的2.4倍。此外,细胞实验中还发现AS1411-PGG-PTX对新生血管内皮细胞也具有一定的靶向作用。最终AS1411-PGG-PTX的靶向作用使其治疗组的荷瘤小鼠表现出显著优于PGG-PTX及Taxol组的体内脑胶质瘤抑制效果以及明显延长的中位生存期。而当脑胶质瘤内BBB尚未被破坏时,结合脑内药物释放不充分的现状,本文进一步地构建了一种由HIFU体外智能控释的Angiopep-2修饰的载阿霉素Dox/全氟辛烷PFOB的PLGA纳米靶向递药系统ANP-D/P,旨在通过Angiopep-2对BBB及U87 MG胶质瘤细胞的双级靶向作用,增加药物的入脑量并提高药物在胶质瘤内的蓄积,再通过HIFU辐照诱导药物在肿瘤部位瞬时充分释放,从而进一步提高脑胶质瘤的抑制效果。实验结果表明,Angiopep-2短肽的修饰使ANP-D/P在跨BBB速率以及脑胶质瘤内蓄积两方面分别提高了17倍和13.4倍。且在HIFU辐照的诱导下,ANP-D/P中Dox在2 min内的释放量可以达到47%。体外细胞凋亡实验中ANP-D/P HIFU+组有将近90%的细胞进入凋亡状态,而体内一个给药周期后ANP-D/P HIFU+组脑胶质瘤切片中也呈现出几乎消失的肿瘤细胞痕迹。最终,接受HIFU辐照的ANP-D/P HIFU+治疗组中的荷瘤小鼠也表现出显著长于单独使用化疗药物ANP-D/P、NP-D及Lip-D组的中位生存期。综上所述,本文结合脑胶质瘤临床化疗的局限以及胶质瘤本身的生理、病理特征构建了两种纳米靶向递药系统,通过不同的靶向策略逐步、有效地提高了脑胶质瘤内的药物浓度,进而达到了显著提高脑胶质瘤治疗效果的目的,同时也为临床脑胶质瘤的治疗提供了新的思路。