不对称催化还原底物的制备及手性配体中间体的合成

来源 :天津师范大学 | 被引量 : 2次 | 上传用户:linyg001
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由于手性芳香醇是许多活性药物的重要中间体,因而它的合成方法在药物研究中具有重大意义。(R)-沙丁胺醇是一种平喘药物,研究它的不对称合成方法具有重要的实用价值。 本文综述了手性芳香醇合成的意义和主要合成方法,合成手性芳香醇主要是从潜手性的羰基化合物入手,采用不对称还原和不对称加成两种方式进行。 本文设计了外消旋沙丁胺醇和手性(R)—沙丁胺醇的合成路线。不对称还原反应底物5—[[(1,1—二甲基乙基)胺基]乙酰基]—2—羟基苯甲醛氯化氢是合成手性药物(R)—沙丁胺醇的重要中间体。反应底物以普遍易得的水杨醛、氯乙酰氯为起始原料,经傅克酰基化反应生成5—(氯乙酰氯)—2—羟基苯甲醛,再经与叔丁胺缩合、水解、成盐而制得,反应由原来的三步减少为两步,所得底物产率大于文献值。 论文研究了合成手性药物(R)—沙丁胺醇的手性配体中间体螺[4,4]壬烷-1,6-二酮,采用较简便高效的方法合成了外消旋螺[4,4]壬烷-1,6-二酮,并对其合成工艺条件进行了优化和改进,能够以价廉易得的非光学活性的原料简便地规模制备外消旋的螺二酮。实验表明,当对第二、三步反应产物不做纯化处理而直接水解时,可避免进行减压蒸馏所造成的损失,从而使反应的总收率由原来的38%提高到43%。在第二步反应中使用无水碳酸钾代替氢化钾、钠夺取α活泼氢,使实验操作简单化。在最后一步反应中,为防止副产物的产生而造成反应收率降低,我们发现随时进行薄层层析监测反应进程十分重要。 以易得的手性源成功地合成了拆分螺[4,4]壬烷-1,6-二酮手性拆分剂(+)—α—苯乙胺基草酰肼。该拆分剂易与羰基化合物缩合,且形成的衍生物具有适宜的熔点和易水解的特性。我们使用该手性拆分剂和手性化合物联萘二酚对外消旋的螺二酮拆分实验做了初步的探讨。
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