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皮层中神经元的放射状迁移对大脑发育起关键作用，其异常可导致多种神经疾病。神经元表面的跨膜受体蛋白的水解剪切通常导致受体从表面被清除掉，但是剪切下来的胞外蛋白片段以及后续胞内段入核的过程(regulatedintramembrane proteolysis，RIP)如何在神经元迁移中发挥调控功能仍然未知。本研究中我们发现金属蛋白酶ADAM10(the disintegrin and metalloproteasedomain containing protein10)在神经元放射状迁移中直接发挥作用，下调ADAM10的表达会严重破坏皮层中Ⅱ/Ⅲ层神经元的迁移。ADAM10调控放射状迁移可以通过近膜剪切释放水解蛋白胞外片段激活表面受体和引发胞内段入核调控基因转录两条途径进行。一方面，我们发现导向因子Slit的受体Robo2在迁移中的锥体神经元中高表达，RNA干扰和敲除小鼠模型都显示Robo2对于新生神经元的放射状迁移是必需的。体内外实验都表明Robo2的胞外段(Robo2extracellular domain，Robo2-ECD)可以被ADAM10水解剪切为可溶性的配体蛋白，Robo2-ECD可以提高细胞穿孔迁移(transwell assay)中新生神经元的运动速率(motility)。体外过表达和在体共转实验都表明Robo2的剪切对于其促迁移的功能是必须的。我们进一步发现与Robo2作为Slit受体的经典途径不同，剪切的Robo2-ECD通过结合另一个导向因子受体DCC激活Cdk5和PI3K信号途径，从而调控神经元的放射状迁移。另一方面，ADAM10可以引起Notch的RIP过程并释放其胞内段(Notch intracellular domain，NICD)入核。NICD与转录因子RBPJ的复合物可以直接结合到微管调节分子doublecortin(DCX)的启动子上调控其表达。ADAM10缺失可导致神经元微管骨架结构破坏和运动速率降低。在体过表达DCX可以恢复ADAM10敲除导致的神经元迁移异常。综上所述，本研究揭示了ADAM10介导的Robo2胞外水解片段结合DCC激活Cdk5和PI3K信号的全新传导范式以及通过Notch的RIP过程调控DCX表达从而影响微管结构来调控神经元迁移的新颖作用机制。