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蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）蛋白是治疗II型糖尿病和肥胖症的重要靶点,有关其抑制剂的研究在近二十年来已经取得了很大的进展。然而,由于PTP1B与其同源蛋白如TCPTP,SHP2等的高度同源性,使得目前报道的PTP1B抑制剂选择性较差。同时,这些依据PTP1B催化活性位点所设计的抑制剂,如磷酸酪氨酸（pTyr）拟似物,多因脂溶性差,透膜性不佳,而生物利用度低,从而使得只有极少数此类抑制剂进入了临床研究。因此,开发高效、低毒的新型PTP1B抑制剂具有很好的研究前景和发展空间。我们针对上述PTP1B抑制剂存在的两大问题,通过分析PTP1B蛋白结构特征、PTP1B蛋白与其同源蛋白的结构差异、在研PTP1B抑制剂与PTP1B蛋白结合方式及已有PTP1B抑制剂的构效关系研究等,设计合成多结合位点的PTP1B抑制剂以提高其选择性。同时,课题组前期合成的苯乙烯磺酸酯类PTP1B抑制剂,是一类非离子性的抑制剂,有较好的脂溶性。设计构建新的抑制剂时,保留苯乙烯磺酸酯特征药效团,可以增加其生物利用度。按此设计理念,本论文首先设计了两端为苯乙烯磺酸酯的双苯乙烯磺酸酯双配基PTP1B抑制剂（系列I）;在此基础上,引入第三端疏水端,设计合成了双苯乙烯磺酸酯三配基抑制剂（系列II）;最后结合其他pTyr拟似物（如水杨酸、苯氧乙酸基团）,设计合成了一端为苯乙烯磺酸酯,一端为其他pTyr拟似物,第三端为疏水端的异元三配基抑制剂（系列III）。按照以上设计,我们合成了3大类,共计113个化合物。并进行了相应的活性筛选和构效关系研究。对于（系列I）双苯乙烯磺酸酯双配基抑制剂,两个苯乙烯磺酸酯两端链接的长度及刚性对活性的影响较大,中间碳链为4个原子的化合物5c活性较好(IC50=3.0μM)。再者,链接的刚性增加可提高化合物活性,如链接为对苯二甲基取代基的化合物5h活性最好(IC50=1.2μM)。对（系列II）双苯乙烯磺酸酯三配基PTP1B抑制剂的研究发现,第三端疏水端的引入既提高了化合物的活性又增加了选择性。与系列I抑制剂相比,系列II三配基PTP1B抑制剂（7a-r,19a-α,28a-l）的抑制活性有3-9倍提高。对PTP1B的同源蛋白TCPTP和SHP2,系列II三配基化合物也表现出中等的选择性活性。如化合物7P对PTP1B具有优异的抑制活性(IC50=0.14μM)和中等的选择性（TCPTP:9倍;SHP:7倍）。对（系列III）异元三配基PTP1B抑制剂的研究发现,异元三配基PTP1B抑制剂可有效地提高化合物的活性及选择性。特别是具有水杨酸结构的III-B,III-C和III-D类化合物,其活性(IC50值)多数已达到0.5μM以内,部分达到了0.2μM以内。且这类化合物表现出对PTP1B的选择性抑制活性（相对于TCPTP和SHP2,其选择性达到20倍,部分超过50倍）,特别是化合物78p表现出特异的抑制活性(其IC50值达到0.03μM,相对于TCPTP和SHP2的选择性也有23倍和14倍)。我们进一步将化合物7P和78p与PTP1B蛋白进行计算机模拟对接。结果发现:化合物7P和78p均与PTP1B蛋白有较好结合,其中7P与蛋白PTP1B的活性口袋A,非活性口袋C和E都有很好的结合,属于ACE型抑制剂;而78P与蛋白活性口袋A非活性口袋B和C结合,属于ABC型抑制剂。对化合物7P和78p进行了HepG2细胞中的胰岛素诱导葡萄糖主动摄取实验。结果发现:两个化合物均表现出较好的胰岛素诱导葡萄糖主动摄取增加。如化合物78p,在5μM浓度下,葡萄糖的摄取增加量达到55.6%。而同浓度下阳性药吡格列酮的葡萄糖摄取增加量仅为15.9%。最后,通过平行人工膜渗透实验,测试了化合物7p膜渗透性,其有效渗透率(Papp)优于阳性对照物阿替洛尔,（Atenolol）,具有较好的膜渗透性。本论文设计合成了多配基PTP1B抑制剂,较好地解决了PTP1B抑制剂的选择性和透膜性的问题。所筛选的化合物7p和78p体外试验也显示了较好的降糖作用,具有潜在的开发利用价值。