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第一部分肺结核病合并糖尿病T细胞免疫应答特征及其代谢组分类新方法的探讨结核病(Tuberculosis,TB)作为当今最严重的传染性疾病之一,糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是活动性结核病的重要危险因素之一,表现为发病率明显增高,病程延长,病情加重等流行病学特征,但是其中的确切作用机制还不甚明晰。长时间的高血糖暴露可能造成结核病合并糖尿病患者(TB+DM)中结核特异性T细胞反应受损,从而导致TB+DM患者更为严重的临床表现。本部分采用结核特异性抗原ESAT-6或CFP-10体外刺激TB+DM和TB的PBMCs,并用细胞内染色的方法检测结核特异性分泌IFN-γ,TNF-α或IL-2的CD4+和CD8+T细胞的比例。结果显示,与TB相比,TB+DM中ESAT-6和CFP-10特异性分泌IFN-γ和TNF-α的CD4+和CD8+T细胞的比例显著降低。分析患者临床指标,结果显示TB+DM患者中ESAT-6和CFP-10特异性分泌IFN-γ的CD4+T细胞比例的降低与年龄和分枝杆菌载量无关,但是与患者DM病程负相关,在抗糖尿病药物治疗或者具有较多DM相关并发症组中降低,而与血糖水平或糖化血红蛋白水平的相关性较差。由于,近年来免疫细胞的活化和分化与能量代谢密切相关,而高血糖导致的代谢紊乱可能与TB+DM中的免疫反应受损,易发活动性结核病和严重的结核病病情有关。目前TB+DM患者的血浆代谢组特征还不清楚,代谢组异常是否与TB+DM中的免疫应答异常和病理特征有关也未有报道。为此,我们采用基于核磁共振技术的代谢组学手段检测TB+DM和TB血浆中的差异代谢物,并采用多元统计分析对TB+DM进行分组来比较各组之间的代谢物差异和临床特征。结果显示,在TB+DM和TB血浆中检测出26种差异代谢物。与TB相比,TB+DM中葡萄糖水平升高,而乳酸、丙酮酸和琥珀酸等葡萄糖代谢物的水平降低;大部分检测到的差异氨基酸,如谷氨酸和支链氨基酸的水平降低;脂类代谢物,如低密度脂蛋白、酮体和短链脂肪酸水平降低。基于代谢物采用多元统计分析方法可以将TB+DM分类为与DM代谢特征相似的DM-like组和与TB代谢特征相似的TB-like组,DM-like组中的TB+DM患者T细胞应答水平低于TB-like组患者;与DM具有类似脂类代谢谱的TB+DM具有更高的分枝杆菌载量和更多的空洞患者。综上所述,与TB相比,TB+DM中结核特异性T细胞反应受损,并与DM病程、DM相关并发症以及抗糖尿病药物的使用有关。从代谢组学的角度分析,TB+DM中糖酵解受到抑制,氨基酸和脂类代谢异常,可能与T细胞功能的异常密切相关。因此,从代谢调控的角度增强结核特异性T细胞功能有可能成为TB+DM患者临床治疗的新策略。第二部分肺炎链球菌诱导的Th17细胞应答对流感病毒/细菌共感染的保护作用甲型流感病毒(IAV)感染后继发的肺炎链球菌(sp)感染是导致流感致病率和致死率增高的重要因素。已有研究表明IAV感染可以抑制清除细菌感染的IL-17免疫应答。本研究发现在IAV/Sp共感染小鼠中IAV感染后的sp再感染导致sp的持续感染并抑制肺部sp特异性Th17细胞反应。sp免疫后可以降低IAV/Sp共感染小鼠的死亡率,肺部和血液中的细菌清除率也大大升高,其中的机制在于sp免疫后可在IAV/Sp共感染小鼠肺部诱导sp特异性Th17细胞反应,中和IL-17导致小鼠肺部细菌载量升高,这表明sp免疫对IAV/Sp共感染的保护依赖于IL-17。同时,sp免疫诱导具有交叉反应性的Th17,并对不同血清型sp诱导的共感染提供保护。上述结果表明,sp免疫诱导的sp特异性Th17细胞在保护IAV感染后继发sp感染中具有重要作用。开发基于Th17细胞的疫苗,将对IAV/Sp共感染的保护作用具有重要的应用前景。