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艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)所致。以HIV-1逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)为靶点设计高选择性的逆转录酶抑制剂作为抗艾滋病毒药物，是目前国内外药物研究开发的热点。HEPT类似物作为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)以其较小的毒副作用和较强的抗耐药性颇受研究者青睐。前人对HEPT及其类似物构效关系研究表明：HEPT类化合物是以其6-位芳环干扰HIV-1 RT Tyr181的构象而起作用，干扰越强，活性越强；连接HEPT胸腺嘧啶与苯环的硫原子并非必需基团，可被其它基团如亚甲基取代，如进入三期临床的HEPT类似物MKC-442；HEPT 5-位取代基可以干扰HIV-1 RT Tyr181构象，被大体积基团如异丙基取代时，可明显改变Tyr181构象，加强6-位芳环干扰作用；HEPT与HIV-1 RT的作用区域主要为疏水性亲脂环境，对其骨架进行亲脂性改造将会有助于二者的结合，如将HEPT N-1位末端羟基改为亲脂性基团，将有利于化合物与酶结合而提高活性。我们通过对HEPT类似物的3D-QSAR(CoMFA)研究发现在6-位芳环上引入大体积基团可提高抗病毒活性，同时在N-1位引入适当长度的侧链对保持化合物活性至关重要。本论文基于构效关系和Dock研究分析结果，选择HIV-1 RT为靶点，以MKC-442 为先导化合物；考虑到其非底物结合部位(NNBP)的疏水性氨基酸残基环境和其口袋上部尚有未被利用的空间；设想以萘甲基取代6-位苯硫基，增强其与酶之间π-π相互作用，充分干扰Tyr181构象，以提高活性；在N-1 位引入各种亲脂性烷氧基侧链，增强化合物的亲脂性；同时在C-5 位引入各种烷基起协同作用；设计合成了31个(，(两大系列1-烷氧基-5-烷基-6-萘甲基-尿嘧啶目标化合物，其中包括16个(系列和12个(系列化合物，3个双烷氧基化物；考察萘环的取代位置对抗病毒活性的影响。我们还设想，若进一步将萘的B环部分催化氢化，既保留化合物双芳环结构，又引入具有一定构象可变性的环己烷半椅式构象，以适应HIV-1 RT NNBP接纳HEPT时的构象柔性变化，设计合成四氢化萘系列化合物，以期得到抗耐药性的NNRTIs。本文成功探索了多条不同路线分别用于合成各系列化合物。对于1-烷氧甲基-5-烷基-6-萘甲基尿嘧啶系列，可将萘氯甲基化后与氰化钠反应制备萘乙氰，与各种取代(-溴代烷基酸乙酯反应得各种(-酮酯，与硫脲在醇钠催化下缩合得重要<WP=10>中间体，硅烷化保护后，与氯甲基烷基醚或二氧戊烷缩合而得目标物。对于1-羟乙氧甲基6-[1-(5,6,7,8-四氢萘)]甲基胸腺嘧啶系列，则可将胸腺嘧啶为原料硅烷化后，与二氧戊烷缩合后得1-[(2-羟乙氧)甲基]胸腺嘧啶，经TBDMSCl羟基保护后，与各种取代1-萘甲醛在LDA催化下进行亲核加成，得1-[(2-叔丁基二甲硅氧乙氧)甲基]-6-(1-萘羟甲基)胸腺嘧啶，乙酰化后催化加氢得目标化合物。当我们尝试用1-萘甲酰氯替代1-萘甲醛合成1-[(2-叔丁基二甲硅氧乙氧)甲基]-6-(1-萘甲酰基)胸腺嘧啶，经还原制备目标物时，意外发现了H3PO2/HAc/I2反应体系的新用途。本文共合成各种类型中间体和目标化合物 60余个，其中56个新化合物未见文献报道，包括33 个目标化合物，所有新化合物经波谱分析确证，采用NOESY、COSY、2D-NMR、X-单晶等手段对个别中间体和目标物进进行了结构分析。对化合物进行了抗HIV-1细胞活性和毒性测定试验，主要包括对HIV感染CEM和MT-4细胞的抑制活性，测定化合物使50 % 细胞免于HIV 诱导细胞病变所需半数有效浓度(EC50)，并测定其使50 % 未感染细胞发生细胞病变浓度(CC50)，计算选择性指数SI = CC50 / EC50。研究结果表明：(系列化合物抗HIV-1活性普遍比(系列高，1-乙氧甲基-5-异丙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶(15l)活性最好，(MT-4，IC50＝0.0061 μg/mL，0.017 μM，SI = 2229；CEM，EC50＝0.021 μg/mL， 0.060 μM，SI = 538)，1-苄氧甲基-5-乙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶次( 15n)之，(MT-4， IC50＝0.0069 μg/mL，0.017 μM，SI = 1889；CEM，IC50＝0.017 μg/mL，0.042 μM， SI = 480)。对其中六个化合物的抗端粒酶活性筛选实验未发现有抑制作用。本论文采用3D-QSAR(COMFA)与2D-QSAR(Hansch)方法，研究化合物生物活性与其各种量化参数之间的定量关系，建立了各种预测模型，总结6-萘甲基取代HEPT类似物构效关系，为进一步设计和寻找HIV-1 RT 抑制剂奠定了理论基础。