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研究背景：抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍,是人群中最为常见的精神障碍之一。学习记忆能力明显下降是抑郁症的主要症状之一,而海马脑区受损是引起学习记忆能力下降的主要病理变化。由应激或其它病因引起的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis)长期功能异常与抑郁症的发病密切相关,由此导致的肾上腺皮质激素水平持续升高被认为是引起海马损伤的主要原因。目的：探索抑郁症发生发展过程中学习记忆能力的变化,研究糖皮质激素(GC)对海马神经细胞存活的影响以及可能的影响途径。初步探讨糖皮质激素对神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的损伤作用。方法：SD大鼠按行为学评价随机平均分为对照组和抑郁组,运用慢性非预见性应激刺激建立抑郁症动物模型,用开野实验(open-field)检测大鼠建模前后主动性活动能力变化,HPLC-UV法测定血清皮质醇变化,由此对模型进行初步评价。运用Morris water Maze法,以训练阶段的逃避潜伏期和检测阶段的平台所在象限时间比作为指标,检测大鼠空间学习记忆能力。利用电生理方法测定LTP与LTD,观察海马神经细胞的突触可塑性变化。海马CAl区组织冰冻切片电镜观察海马超微结构的变化。以体外原代培养的大鼠海马神经细胞为研究对象,利用MTT方法分析不同浓度GC处理后海马神经细胞的存活率。在使用GC受体GR拮抗剂Mifepristone、MR拮抗剂Eplerenone、NMD A受体拮抗剂MK-801、NR2A拮抗剂NVP-AAM077、NR2B拮抗剂Ifenprodil后,分析高浓度GC对海马神经细胞存活率的影响,并利用Fura2-AM方法检测细胞内Ca2+浓度。Western Blotting免疫蛋白印迹检测高浓度GC处理后NMDA受体NR2A、NR2B以及凋(?)相关蛋白Bax、Bcl2的表达；检测MAPK途径中P38、Erkl/2的磷酸化。MTT方法分析不同浓度GC处理后SH-SY5Y细胞的存活率,并利用流式细胞术分析GC对SH-SY5Y细胞造成的凋亡作用。结果：慢性应激后模型组大鼠的主动性活动明显降低,血清皮质醇含量显著升高,空间学习记忆能力明显下降。同时,模型组海马神经细胞的突触可塑性显著下降,海马CA1区细胞受损明显。随着浓度升高,GC对海马神经细胞的损伤作用增强；且拮抗GR、NR2A、NR2B以及非特异性拮抗NMDA受体后,高浓度GC对海马神经细胞存活率以及胞内Ca2+浓度的影响皆得到缓解,拮抗MR则无此效应；高浓度GC处理后NR2A、NR2B表达上调,Bax/Bcl2比例上调,P38、Erkl/2磷酸化受到抑制。对SH-SY5Y细胞的研究发现,随着GC浓度的升高,SH-SY5Y细胞的存活率明显下降,流式细胞检测可见凋亡细胞,S期细胞比率明显下降。结论：在体实验表明慢性应激事件可引发机体皮质醇分泌增加,并损害海马细胞结构,降低海马突触的可塑性,从而损害空间辨别性学习和记忆的能力。原代细胞培养实验证明,过量的GC对大鼠海马神经细胞具有损伤作用,并且是通过多种途径实现的,GC可能过度激活NMDA受体而导致细胞毒性效应,通过影响凋亡途径以及MAPK途径中相关蛋白的表达而损伤海马神经细胞。对SH-SY5Y细胞的研究发现,GC可引起细胞的凋亡并可能阻断细胞由G1期进入S期。