炎症小体是先天免疫系统中一类重要的胞内信号复合体。炎症小体的激活可以引发白介素1β(IL-1β)和白介素18(IL-18)的成熟和分泌,同时引发细胞焦亡。NLRP3炎症小体是迄今为止,研究最为广泛的炎症小体,它的上游刺激物性质各异,种类庞杂。研究表明,被激活的NLRP3向下游传递信号,依赖于模式识别受体对双接头蛋白ASC的招募,进而促使ASC在胞内形成大型蛋白复合体,激活炎症相关Caspase1。然而NLRP3招募相互作用蛋白ASC的过程,可能是其信号传递被调控的关键步骤。为了更进一步研究NLRP3炎症小体激活的调控系统,本实验利用实验室现有小分子库筛选系统,鉴定到一个化合物叫B57,它对经典的NLRP3炎症小体的激活存在明显的抑制作用。B57可抑制NLRP3激活过程中下游Caspase-1和IL-1 β的剪切和分泌。而且B57是对NLRP3有特异性抑制作用而对NLRC4或者AIM2炎症小体不存在抑制作用。进一步深入探讨具体作用机制,发现B57对NLRP3下游接头蛋白ASC自身的多聚和NLRP3与ASC的相互作用也有抑制作用但并不影响NLRP3激活过程中自身的相互作用和寡聚化。在生理功能方面,我们探究这小分子化合物抑制剂在小鼠尿酸盐结晶(MSU)体诱导NLRP3激活的疾病模型中对症状缓解的效果,发现B57可大大减少MSU引起的腹腔中性粒细胞和炎症因子IL-1 β的渗出。本实验通过对小分子B57在NLRP3激活过程的研究,确定其作用的关键步骤,为治疗NLRP3炎症小体活性相关的各类疾病提供新药开发的潜在靶点。