自1940年青霉素正式用于临床以来,抗生素的耐受性问题已成为人们关注的问题,开发合成新型的抗生素是解决这一难题的重要途径。本文对抗菌肽,β-内酰胺类中的头孢菌素类以及磺胺类抗菌药物分子分别进行定量构效关系研究,并设计了理论上活性更高的分子,对于将来进行相关抗菌药物的研发具有理论指导意义。主要的研究内容和结果如下:①抗菌肽的定量构效关系研究:结构表征是肽定量构效关系研究的重要内容。我们以12残基抗菌肽为研究对象,对比评价了FASGAI、NNAAIndex、ST-scale、ISA-ECI、z-scales、MS-WHIM、SZOTT、T-scale、VHSE和VSTV等10种肽结构表征方法的表征能力。将多肽进行结构的表征,基于遗传算法选择变量,利用偏最小二乘方法建立了抗菌肽的定量构效关系QSAR模型。结果表明,FASGAI-based的模型具有最佳的拟合能力与预测能力,模型的主成分数、决定系数R2、均方根误差RMSE、交互验证相关系数Q2cv和外部验证相关系数Q2ext分别为2、0.805、0.119、0.633和0.658。基于拟合和预测能力最佳的FASGAI-based模型进行分析,抗菌肽的第6残基和第11残基的疏水性与抗菌活性呈显著的负相关,第5位点氨基酸的体积、第6位点氨基酸的静电性第7位点氨基酸的疏水性、第8位点氨基酸的体积、第12位点氨基酸静电性与抗菌肽活性呈正相关,这与实验报道的结果一致。同时,通过I-TASSER方法预测训练集中活性最高的20条氨基酸的高级结构,预测的结果是抗菌肽的二级结构是中间肽链呈β-折叠,两端呈卷曲。此外,利用I-TASSER预测了抗菌肽的关键活性位点,结果与QSAR模型所分析的结果一致,这类12肽的活性作用位点主要是6,7和8号位。②β-内酰胺类抗菌分子的定量构效关系研究:基于14个先前已上市的头孢菌素分子建立了Topomer Co MFA模型,模型的最佳主成分数,R2和Q2cv分别为2,0.792和0.607。Topomer Co MFA的模型结果表明,在C-3侧链位置上引入负电荷体积较大的分子片段与核心骨架结构相连将使抗菌分子的活性更强,在距离核心骨架基团较远的区域应引入正电荷分子片段。对于C-7侧链而言,应该在距离核心结构较近的区域引入小体积负电荷分子片段,在距离核心骨架较远的区域应引入体积大的正电荷分子片段。此外,又建立23个头孢菌素抗菌分子的3D-QSAR模型,模型的最佳主成分数、R2、Q2cv与外部预测Q2ext分别为5、0.973、0.908和0.622,进一步利用Topomer Search进行侧链搜索,通过利用ZINC数据库中Drug-like化合物分别搜索R1和R2片段,最终搜索到六个较为理想的R2分子片段。经模型预测,可以得到两个抗菌活性较高的新分子。采用分子对接技术研究数据集中活性最高的8号分子与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的青霉素结合蛋白PBP2a的作用机制。结果表明,PBP2a的对接口袋形状狭长,8号分子的C-3侧链体积大,所以分子侧链末端的胍基可以与青霉素结合蛋白的袋口处亲水性最强的区域相互作用。8号分子的侧链末端胍基与Glu 602间不仅形成氢键,其电荷间作用也将使其与PBP2a的结合更加稳定。所以,通过设计C-3侧链体积大,并有正电荷的基团的β-内酰胺抗菌分子将会对MRSA有很好的抗菌作用。③磺胺类抗菌分子的定量构效关系研究:利用Topomer Co MFA建立了20个磺胺类分子的3D-QSAR模型,对其中的5个分子的测试集进行预测来评价模型的预测能力。得模型的主成分数n、决定系数R2、交互验证系数Q2cv与测试集活性的预测的Q2pred分别为4、0.793、0.872与0.690。结果表明,模型具有较好的拟合和预测能力。从磺胺分子的Topomer Co MFA模型来看,其结果表明R1基团在距离核心基团体积大的负电荷的分子片段将使抗菌分子的活性有明显地提高,R1的取代基苯环5号位上若是引入体积小的正电荷分子片段,则同样能使磺胺分子的抗菌能力加强。对于侧链R2来讲,引入体积较大的分子则将使磺胺分子的抗菌活性提高,并应在R2取代基团与核心骨架基团相连接的部分引入正电荷,在距离核心骨架较远的地方引入负电荷分子片段。