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核苷类药物在抗肿瘤与抗病毒的治疗中有着不可或缺的作用，目前为止一共有6个抗癌药物和超过25个抗病毒药物被FDA和/或EMA批准用于临床治疗。近年来，RNA病毒带来的健康威胁越来越大，引起多种疫情与慢性病，但是治疗的手段却十分有限。核苷类药物在治疗RNA病毒引起的疾病上有很大优势，因为其作用靶点——RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)——是RNA病毒复制必不可少的。而且此酶的基因序列较为保守，因此核苷类药物较其他药物更难产生耐药性。 对核苷类似物的2'位进行特定改造能够有效地限制糖基构象，使其更接近RNA中天然核糖核苷酸的构象，增加药物对病毒RdRp的选择性，增强药效的同时降低毒性。因此，本课题的目标是对现有的碱基修饰的核苷类似物进行糖基2'位的改造，合成出不同系列的碱基、糖基双修饰的核苷类小分子，并对这些分子进行抗RNA病毒活性评价。 将化合物分子模块化是合成的有效策略，我们首先设计合成了多个基于RNA病毒RdRp的2位改造的糖中间体，包括2-脱氧-2-F-核糖、2-C-甲基-核糖、2-F-2-C-甲基-核糖、2-O-烷基核糖等，同时作为对照合成了2-脱氧-2-F-阿拉伯糖和3-脱氧核糖。这些糖的合成大多以价廉易得的葡萄糖、甘露醇等作为原料，成本低廉。其中涉及的反应具有很高的区域选择性与立体选择性。同时，这些路线可以放大至百克级甚至公斤级，能够满足后期多个系列化合物合成的需要。 随后，我们运用此策略对利巴韦林进行改造。本课题设计在糖基修饰的同时对其碱基进行改造，将1，2，4三氮唑替换为1，2，3-三氮唑，并进一步在其5位上引入氨基、乙炔基、羟基等，以期增强1，2，3-三氮唑利巴韦林类似物的生物活性。在用TMSN3对糖中间体的1位进行叠氮基取代后，通过铜催化的叠氮-炔1，3-环加成反应(CuAAC)成功合成出一系列1，2，3-三氮唑利巴韦林类似物。将叠氮基取代的糖与氰基乙酰胺在碱性条件下关环得到5位氨基取代的1，2，3-三氮唑利巴韦林类似物。此外，在上述环加成反应中加入NCS可实现关环同时5位碘取代，进一步通过Sonogashira反应引入乙炔基，得到5位乙炔基取代的1，2，3-三氮唑利巴韦林类似物。合成所得糖基改造的1，2，3-三氮唑利巴韦林类似物的抗RNA病毒生物活性评价正在进行中。