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研究背景和目的胃肠癌是临床常见的恶性肿瘤，尽管外科手术方法的不断改进以及放疗、化疗、生物免疫疗法和中医中药的发展，但胃肠癌患者的预后和生存率仍未得到明显改善，其主要原因是术后局部复发和种植转移至今尚无特别有效的治疗措施。胃肠恶性肿瘤常见的复发和转移部位依次是切除部位、腹膜表面和肝脏，腹腔化疗针对其这一生物学行为，使抗癌药物直接作用于肿瘤的复发和转移部位，为腹腔恶性肿瘤的辅助治疗提供了一种新的途径，现已成为腹腔恶性肿瘤尤其是胃肠恶性肿瘤术后局部复发和种植转移的重要的防治措施。然而腹腔化疗尚存在两大问题：其一为抗癌药的穿透性问题；其二是能保持恒定持久高浓度的腹腔化疗载体问题。腹腔化疗的疗效不仅取决于化疗药物，还取决于所选择的载体溶液。理想的载体溶液应能持久保持大容积的化疗液，保持恒定高浓度的化疗药物并使之均匀分布于腹膜及腹腔脏器表面。目前腹腔化疗最常用的载体溶液为等渗小分子溶液，如生理盐水，但这种载体可被腹膜迅速吸收，很大程度上限制了腹腔化疗的疗效，并不能很好地减少化疗药物的系统毒性。国外学者初步证实中、大分子量载体溶液与小分子量载体相比有诸多优势，但尚未研究出切实有效能在临床广泛应用的载体溶液。贺斯(HAES—steri)是一种中分子量、低取代极的新一代羟乙基淀粉，目前广泛用于临床扩容治疗，根据其能持久扩容的特性及国外同类载体的研究，有望成为较为理想的腹腔化疗载体溶液。本研究拟在大鼠体内研究其作为5-Fu腹腔化疗载体溶液的流体动力学及药代动力学，并与传统载体溶液生理盐水及1.5％葡萄糖腹膜透析液加以比较，探讨其作为新型腹腔化疗载体溶液的流体动力学、药代动力学优势及可行性。方法1、选用HPLC法测定大鼠血浆、腹腔液及主要脏器组织中5-Fu浓度，建立色谱分析条件及5-Fu在腹腔液、血浆、胃、结肠、肝脏、肾、肺组织中的标准曲线。2、Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为生理盐水组、1.5％葡萄糖腹膜透析液组及贺斯组，每一组再随机分为1h、3h、6h、12h、18h、24h时间点组，每一时间点5只。3、各组以相应的溶液作为5-Fu载体行腹腔化疗，观察给药后大鼠的行为，在相应时间点经吸入麻醉后，采用腹正中切口，抽尽腹腔液并作以记录；抽取门静脉及下腔静脉血各2ml，依次取出结肠、胃、肾、肝及肺脏。4、所取样品经预处理后，用HPLC法测定其中5-Fu浓度。5、计算流体动力学及药代动力学参数，并绘制平均药时曲线。6、应用DAS 2.0软件进行药代动力学处理；应用SPSS 10.0统计软件对数据进行统计学处理；以Mcrosoft Excel，Origin Pro 7.5作为绘图软件。结果1、在排除尘物样品杂质干扰的色谱条件下，得5-Fu血浆标准曲线为c=26.2180A／Ais-0.09966，r=0.9998，线性范围：0.001μg／ml～10μg／ml。得5-Fu生理盐水腹腔液标准曲线为①c=28.4286A／Ais-2.2667，r=0.9988，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml；②c=65.4911A／Ais-58.7932，r=0.9989，线性范围：50μg／ml～2000μg／ml。得5-Fu 1.5％含糖腹膜透析液腹腔液标准曲线为①c=29.3152A／Ais-3.4561，r=0.9988，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml；②c=65.68472A／Ais-67.9876，r=0.9994，线性范围：50μg／ml～2000μg／ml。得5-Fu贺斯腹腔液标准曲线为①c=29.5754A／Ais-3.7976，r=0.9994，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml；②c=66.5292A／Ais-89.8926，r=0.9995，线性范围：50μg／ml～2000μg／ml。得5-Fu胃组织标准曲线为c=29.0487A／Ais-3.2353，r=0.9991，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml。得5-Fu结肠组织标准曲线为c=24.9276A／Ais-1.2175，r=0.9997，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml。得5-Fu肝脏组织标准曲线为c=25.4524A／Ais-0.0135，r=0.9999，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml。得5-Fu肾组织标准曲线为c=25.7613A／Ais-0.3486，r=0.9994，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml。得5-Fu肺组织标准曲线为c=28.1921A／Ais-0.2214，r=0.9998，线性范围：0.001μg／ml～50μg／ml。2、贺斯组、生理盐水组和1.5％葡萄糖腹膜透析液组，给药后大鼠行为无显著性组间差异(P=0.843)。3、得出三种载体溶液主要流体及药代动力学参数。4、流体动力学结果：在3h、6h、12h时间点，贺斯组腹腔内清除率均显著小于腹透液组(P值均为0.009)；在1h、6h时间点，贺斯组清除率显著小于生理盐水组(P值分别为0.047、0.009)；在1h、3h、6h、时间点，贺斯组腹腔内存留率均显著大于腹透液组(P值分别为0.047、0.028、0.009)；在1h、6h、12h、18h时间点，贺斯组存留率显著大于生理盐水组(P值分别为0.047、0.009、0.005、0.005)；在24h时间点，贺斯组腹腔内平均存留率为4.2％，在12h时间点，1.5％葡萄糖腹膜透析液组无腹腔液存留，在18h时间点，生理盐水组无腹腔液存留。5、药代动力学结果：在3h、6h、12h时间点，贺斯组腹腔液中5-Fu浓度显著高于生理盐水(P值分别为0.009、0.009、0.005)；在3h、6h时间点，贺斯组腹腔液5-Fu浓度显著高于1.5％葡萄糖腹膜透析液组(P值分别为0.009，0.009)，12h时1.5％葡萄糖腹膜透析液组已无腹腔液存留，18h时生理盐水组已无腹腔液存留，在18h、24h时间点，贺斯组腹腔液5-Fu平均浓度分别为4.7724μg／ml、0.8106μg／ml；在3h、、12h、18h、24h时间点，贺斯组门静脉中5-Fu浓度显著高于生理盐水组(P值分别为0.009、0.034、0.005、0.019)；在3h、24h时间点，贺斯组门静脉中5-Fu浓度显著高于1.5％葡萄糖腹膜透析液组(P值分别为0.047，0.019)；在3h、18h时间点，贺斯组胃组织中5-Fu浓度显著高于1.5％葡萄糖腹膜透析液组(P值分别为0.028、0.016)；在18h时间点，贺斯组胃组织中5-Fu浓度显著高于生理盐水组(P=0.016)；在18h、24h时间点，贺斯组结肠组织中5-Fu浓度显著高于1.5％葡萄糖腹膜透析液组(P值分别为0.028，0.005)；在18h贺斯组结肠组织中5-Fu浓度显著高于生理盐水组(P=0.09)；在3h、6h、18h、24h时间点，贺斯组肝脏组织中5-Fu浓度显著高于1.5％葡萄糖腹膜透析液组(P值分别为0.009、0.013、0.007、0.005)；在3h、6h、12h、24h时间点，贺斯组肝脏组织中5-Fu浓度显著高于生理盐组(P分别为0.009、0.013、0.034、0.013)；在各时间点，三组间下腔静脉血中及肾组织中5-Fu浓度均无显著性差异；在18h时间点，贺斯组肺组织中5-Fu浓度显著高于生理盐水组(P=0.034)。结论1、本研究建立的测定SD大鼠血浆、腹腔液及主要脏器组织中5-Fu含量的高效液相色谱法，血清和组织中杂质峰不干扰5-Fu的测定；提取回收率较高、敏感度高、特异性强，预处理简单省时，适于研究5-Fu药代动力学。2、以贺斯为载体在大鼠体内行腹腔化疗时，安全性同临床常用的生理盐水及1.5％葡萄糖腹膜透析液，具有很好的临床可行性；3、贺斯与传统腹腔化疗载体溶液生理盐水及1.5％葡萄糖腹膜透析液相比，有显著的流体动力学及药代动力学优势，而且使腹腔化疗系统毒性得以较好的控制，是一种很有前途的腹腔化疗载体溶液。