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实验目的：本课题通过对中国临床顺铂适应症患者进行基因测序,探寻SLC22A2基因808G>T突变在中国癌症患者中的突变频率；分析不同基因型和不同用药方案的患者化疗前后肾功能指标的变化,考察SLC22A2基因808G>T突变和西咪替丁对顺铂肾毒性的影响；并在基因型和用药方案相同的条件下,分析不同性别患者化疗前后的肾功能指标变化,考察性别因素对顺铂肾毒性的影响。实验方法：采用聚合酶链反应(PCR)对123名中国癌症患者DNA中OCT2表达基因SLC22A2的部分片段进行扩增,并进行基因测序,按照第808位点的碱基不同,将患者分为野生型(GG)和突变型(GT/TT)。再依据用药方案的不同,将患者分为顺铂单药组(n=55)和西咪替丁联合用药组(n=68)。收集患者化疗前血样并测定三个肾功能指标血浆尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)和胱抑素C的浓度,作为基础值,继续收集患者化疗一周期后(21天)血样,用相同的方法测定BUN、SCr和胱抑素C的浓度,以化疗前后三个肾功能指标的浓度变化值作为衡量顺铂肾毒性的标准。结合性别、基因型和用药方案等因素,对不同组患者化疗前后肾功能指标的浓度差值进行统计学分析,考察OCT2基因多态性、西咪替丁和性别因素对顺铂肾毒性的影响。实验结果：通过对123名中国临床癌症患者血样DNA的基因型分析,在SLC22A2基因808位点共发现三种突变基因型：G/G(n=90)、G/T(n=30)、T/T (n=3),T等位基因频率约为14.6%,与在其他种族人群中的突变率基本一致。在不同分组的患者之间,化疗前后BUN和SCr水平变化均无统计学差异。在相同基因型和用药方案的不同性别的患者中,化疗前后胱抑素C水平变化也没有显著地统计学差异(P>0.05),说明顺铂肾毒性与性别因素无关。而在不同基因型患者中,化疗前后胱抑素C水平变化受基因突变的显著影响(P=0.009),基因突变型患者(G/T、T/T)化疗前后胱抑素C水平变化明显低于野生型患者(G/G),说明顺铂肾毒性可能与SLC22A2基因808G>T突变有关,突变型患者临床顺铂肾毒性较野生型患者低。同时胱抑素C水平变化还受西咪替丁联合用药的影响(P=0.032),西咪替丁联合用药组患者化疗前后胱抑素C水平变化明显低于顺铂单独用药组患者,说明西咪替丁对顺铂肾毒性具有防护作用。但是,在基因突变型相同、用药方案不同的两组患者中,这种趋势不存在,西咪替丁联合用药组患者化疗前后胱抑素C水平变化与顺铂单独用药组患者没有显著的统计学差异,说明西咪替丁对顺铂肾毒性的防护作用与SLC22A2基因808G>T突变有关,该防护作用依赖于OCT2表达基因SLC22A2的完整性。结论：在中国癌症患者中存在OCT2表达基因SLC22A2808G> T突变,T等位基因频率约为14.6%。胱抑素C是比BUN和SCr更敏感的早期肾损伤监测指标。本实验首次以胱抑素C水平变化作为肾功能指标考察了SLC22A2808G>T突变以及西咪替丁和性别因素对顺铂肾毒性的影响,研究结果表明性别因素与顺铂肾毒性无关,SLC22A2基因808G>T突变能够降低顺铂肾毒性,野生型患者(808G/G)联合应用西咪替丁可以防护顺铂肾毒性的发生,临床上应用顺铂化疗过程中,可以通过检测患者不同基因型,调整用药方案,达到预测、防护肾毒性和个体化用药的目的。