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目的：建立典型的大鼠脓毒症高分解代谢模型,确定内毒素最适剂量和最佳时间；明确外周的高分解代谢是否同中枢有一定的相关性,为进一步研究奠定基础。方法：选择体重在280±20g的雄性大鼠,随机分成两大组,即腹腔内毒素(Lipopolysaccharide,LPS)注射组和腹腔等剂量生理盐水注射组。两组中再各分为3个时间点组,即注射后12h组、24h组和48h组。其中LPS注射剂量为10mg/kg,每组大鼠取材时数量为6只。在设定时间点颈椎脱位法处死大鼠,取双下肢趾长伸肌：测定其重量及与体重的比值、高效液相色谱法(HPLC)测定其三甲基组氨酸(3-methyl histidine,3-MH)和酪氨酸含量、实时荧光定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction, Q-PCR)测定其肌肉萎缩基因MuRF-1和MAFbx 的表达。取下丘脑组织通过Q-PCR法测定其炎症基因白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及神经肽阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)、刺鼠相关蛋白(agouti-related protein, AGRP)、神经肽Y(neuropeptideY,NPY)和可卡因-安非他命调节转录肽(Cocaine And Amphetamine Regulated Transcript,CART)的表达。通过直线回归分析外周高分解指标、炎症基因表达与中枢神经肽的相关性；通过多因素方差分析判断LPS及时间处理组对高分解代谢的影响。结果：与生理盐水组相比,各时间点LPS组大鼠骨骼肌均出现明显增高的MuRF-1、MAFbx表达,同时3MH、酪氨酸的含量也显著性地升高。各时间点LPS组大鼠下丘脑组织中的IL-1β和TNF-α明显增高,而中枢神经肽出现动态性变化,多与对照组差异明显。相关性分析显示,外周高分解代谢、下丘脑炎症与中枢神经肽(特别是POMC)较好的相关度。方差分析显示LPS和时间均对外周高分解代谢有显著影响。结论：腹腔LPS注射能导致大鼠高分解代谢(骨骼肌消耗),同时伴有中枢的神经肽和炎症因子表达的改变；外周骨骼肌消耗与中枢神经肽表达(特别是POMC)存在一定的相关性,两者之间的因果关系需进一步研究。目的：明确下丘脑IKKp/NF-K B炎症通路和POMC神经肽在脓毒症导致的急性骨骼肌消耗中的作用,及其相互关系。方法：在实验造模前一周,对大鼠进行第三脑室(third ventricle,3V)置管。实验时大鼠随机分成四组：假手术组(Sham)、腹腔LPS注射组(LPS)、腹腔LPS注射+中枢NF-K B抑制剂注射组(LPS/PS1 145)和腹腔LPS注射+中枢生理盐水注射组(LPS/Saline)。PS1 145是IKKp/NF-K B特异性抑制剂,其注射剂量为10ug/鼠。在腹腔注射24h后,取大鼠双下肢趾长伸肌：测定其重量及与体重的比值、HE染色及免疫荧光检测laminin比较肌纤维截面积(Cross Section Aera,CSA)、透射电镜检测肌丝及细胞超微结构、高效液相色谱法测定其三甲基组氨酸和酪氨酸含量、Q-PCR测定其肌肉萎缩基因MuRF-1、MAFbx及FOX0-1的表达。取下丘脑组织,蛋白免疫印迹(western blotting)检测NF-K B炎症通路蛋白p-p65、p-65及Ik B-α的表达,Q-PCR检测炎症基因IL-1β、TNF-α及神经肽POMC、AgRP、CART、NPY的表达。选取40只未置管成年雄性大鼠,随机分为两组,通过脑立体定位仪在双侧下丘脑弓状核一组注射慢病毒包装的POMCshRNA,另一组注射对照病毒,剂量为1×109/部位。两组大鼠再随机分为两亚组,组腹腔注射LPS 10mg/k g,另一组腹腔注射等量生理盐水。24h后分别取大鼠双下肢趾长伸肌和下丘脑做上述检测。结果：同对照组相比,抑制中枢NF-K B通路可显著降低中枢炎症基因IL-1βTNF-a的表达,可降低POMC表达,对AgRP、CART、NPY也有不同程度的影响；同时可以明显减轻大鼠骨骼肌消耗的发生。通过注射慢病毒包装shRNA进一步降低中枢POMC表达后,对脓毒症大鼠的下丘脑NF-K B通路及炎症基因表达无显著影响,但可以明显改善脓毒症大鼠外周的骨骼肌消耗状态。结论：下丘脑NF-K B炎症通路激活和其下游的POMC高表达可导致脓毒症的外周骨骼肌消耗；抑制两者的活化或高表达可改善这一有害过程。这或许可作为临床治疗脓毒症病人高分解代谢的一个靶点。目的：前两部分的研究已经证实下丘脑的炎症通路及神经肽改变在脓毒症高分解代谢中的重要作用。既往的研究显示胰岛素有广泛的中枢作用,能减轻炎症反应也能改善外周的高分解代谢。这里我们想明确胰岛素的此作用是否与调节中枢相关。方法：将体重为280±20g的大鼠随机分成4组,即脓毒症组、胰岛素治疗组、对照组、配对喂养组。脓毒症组和胰岛素治疗组腹腔注射LPS(10mg/kg),后者皮下再注射甘精胰岛素(5IU/kg)。对照组和配对喂养组腹腔注射等量生理盐水,后者的进食量与脓毒症组相同。24小时后处死大鼠,测定血糖、骨骼肌消耗及中枢炎症通路及神经肽的变化。结果：腹腔LPS注射导致显著的急性骨骼肌消耗,而胰岛素治疗可以明显改善这一过程。胰岛素治疗也可以明显减轻的下丘脑的IKKβ/NF-κB通路的活化,也可以降低POMC神经肽的改变,对其他神经肽有一定的影响。结论：胰岛素能明显减轻LPS导致的急性骨骼肌消耗,而通过对下丘脑炎症通路和神经肽激活的抑制可能是其作用机制之一。