背景心肌梗死（Myocardial infarction,MI）具有患病率高、死亡率高、预后差的临床特点,是心血管疾病中常见的急危重症。尽管经皮冠状动脉介入（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）、冠状动脉旁路移植术（Coronary Artery Bypass Grafting,CABG）、溶栓等现代化治疗手段能及时快速地开通梗阻的血管,恢复心肌组织血液灌注,在一定程度上挽救心肌梗死患者的生命,但多数患者并不能得到及时的救治,由此导致心力衰竭、心律失常、心源性猝死等严重心血管事件,威胁民生健康。因而,深入研究心肌梗死发生发展的病理生理机制并探寻有效的靶向治疗药物,挽救濒死心肌细胞,阻止其进一步恶化是治疗心肌梗死的重要策略。研究表明,心肌梗死是一种慢性炎症性疾病,炎症反应贯穿于心肌梗死病理生理过程的始终,是心肌梗死恶化的关键环节。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）炎症小体为心肌梗死后无菌性炎症病理过程的初始感受器。当NLRP3受体蛋白激活后通过一系列的信号传递后完成NLRP3炎症小体的组装和激活,促进炎症因子白介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）和 IL-18（Interleukin-18,IL-18）的释放扩大炎症反应,同时激活gasdermin蛋白D（GSDMD）使其暴露N端功能结构域触发细胞焦亡。NLRP3炎症小体-炎症反应-细胞焦亡信号轴的恶性循环引起心肌梗死区炎症级联反应,加重心肌损伤和心功能障碍,促进了心力衰竭等不良心血管事件的发生。临床证据显示,中西医结合诊疗模式下治疗心肌梗死可缩短患者的住院时间、降低主要心血管不良反应事件的发生率和减轻医疗负担。基础实验证明,中药复方制剂以其具有多成分的优势可通过抗氧化应激、减轻炎症反应、改善能量代谢、调节神经内分泌等多途径发挥心脏保护作用。中医没有“心肌梗死”的病名,根据心肌梗死的临床特点将其归属于中医“真心痛”“胸痹”的范畴,“气虚证、血瘀证、痰浊证”为心肌梗死常见的证素,“气虚血瘀证”是心肌梗死最常见的证型。有研究指出中医气虚血瘀证亦与西医炎症反应密切相关。根据中医“辨证论治”理论“方从法出,法随证立”,立益气活血为心肌梗死气虚血瘀证的治则。芪参益气滴丸（Qishen Yiqi Pills,QSYQ）是一种利用现代化工艺提取中药黄芪、丹参、三七、降香的有效活性成分精炼成的中药复方滴丸制剂,具有益气通脉、活血止痛的功效,临床上被广泛应用于心血管疾病的治疗。本课题组前期通过多中心大样本临床研究肯定了 QSYQ对心肌梗死的二级预防作用。多项研究表明,QSYQ可通过减轻炎症反应、降低血脂水平、抗氧化应激、保护血管内皮细胞、调节神经内分泌等多种途径抑制心肌梗死后心室重构（Ventricular remodeling,VR）和心功能障碍,减少心肌梗死的面积,且用药后无不良反应。目前,QSYQ已经被纳入心肌梗死中医临床实践指南和专家共识。调研发现QSYQ治疗心肌梗死气虚血瘀证的研究较少。因而,本研究以雄性SD大鼠为研究对象,采用结扎冠状动脉结合睡眠剥夺的方法建立心肌梗死气虚血瘀证模型,研究QSYQ改善大鼠心肌梗死气虚血瘀证的量效关系,并以NLRP3炎症小体为切入点,探讨QSYQ改善心肌梗死气虚血瘀证的作用机制。方法1 QSYQ改善大鼠心肌梗死气虚血瘀证的量效关系研究通过结扎大鼠冠状动脉左前降支（LADCA）结合睡眠剥夺（术前3周+术后4周）的方法建立大鼠心肌梗死气虚血瘀证模型。将术后24h心电图中出现5-8病理性Q波的大鼠视为成功建立心肌梗死模型。将成模的大鼠随机分配到模型组、QSYQ低剂量组（0.08g/kg）、QSYQ 中剂量组（0.16g/kg）、QSYQ 高剂量组（0.32g/kg）,另设一组假手术（LADCA只穿线不结扎）,模型组和假手术组给予生理盐水灌胃（1ml/100g）。给药4周后应用小动物超声影像系统检测心脏结构和心功能的变化;通过舌象、力竭游泳时间、抓力、腹主动脉血流速度（Abdominal Aortic Blood Flow,AA）反映中医气虚血瘀证;用ELISA试剂盒检测各组大鼠血浆中脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide,BNP）和N末端脑钠肽（NT-proBNP）的含量;应用HE染色,Masson染色评估各组大鼠心肌组织的病理改变。2 QSYQ对NLRP3炎症小体的调控用蛋白免疫印迹法（Western Blot,WB）检测各组大鼠心肌梗死边缘区心肌组织中NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspasrtate specific proteinase,Caspase-1）和GSDMD-N蛋白的表达水平;采用ELISA试剂盒检测各组大鼠心肌梗死边缘区心肌组织中IL-1β和IL-18的含量。结果1 QSYQ改善大鼠心肌梗死气虚血瘀证的量效关系观察舌象、力竭游泳时间、抓力和腹主动脉血流等中医证候指标发现,与假手术组相比,模型组大鼠舌底颜色紫暗,瘀斑瘀点明显;力竭游泳时间、抓力、AA显著降低（P＜0.05）;与模型组相比,不同浓度的QSYQ可不同程度低抑制上述指标的变化,其中QSYQ高剂量组（0.32g/kg）效果最显著。小动物超声影像系统检测各组大鼠心脏结构,结果显示,与假手术组相比,模型组大鼠左室前壁收缩期厚度（Left Ventricular Systolic Anterior Wall thickness,LVAWs）、左室前壁舒张期厚度（Left Ventricular Diastolic Anterior Wall thickness,LVAWd）显著降低（P＜0.05）;左室舒张末期内径（Left Ventricular End Diastolic Diameter,LVEDD）和左室收缩末期内径（Left ventricular end systolic diameter,LVESD）显著增加（P＜0.05）;左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）、左室短轴缩短率（Left Ventricular Fractional Shortening,LVFS）显著降低（P＜0.05）;心脏质量指数（HW/BW）显著升高（P＜0.05）;与模型组相比,不同浓度的QSYQ可不同程度地抑制上述指标的变化,其中QSYQ高剂量组（0.32g/kg）作用最明显。通过ELISA试剂盒检测血浆中脑钠肽BNP、NT-proBNP的含量,结果显示,与假手术组相比,模型组大鼠BNP、NT-proBNP的含量显著增加（P＜0.05）,不同浓度的QSYQ可不同程度地抑制上述指标的改变,其中QSYQ高剂量组（0.32g/kg）效果最为显著。HE和Masson染色结果发现,与假手术组相比,模型组大鼠心肌梗死边缘区心肌细胞损伤较严重、胶原纤维增生明显,不同浓度的QSYQ可不同程度地抑制上述指标的改变,其中QSYQ高剂量组（0.32g/kg）抑制作用最为显著。2 QSYQ对NLRP3炎症小体的调控作用与假手术组相比,模型组大鼠心肌梗死边缘区心肌组织中NLRP3、ASC、Caspase-1和GSDMD-N的蛋白表达及IL-1β、IL-18的含量均显著升高（P＜0.05）;与模型组相比,QSYQ可不同程度地抑制上述指标的升高,其中QSYQ高剂量组（0.32g/kg）显著降低了心肌组织中NLRP3、ASC、Caspase-1和GSDMD-N的蛋白表达,及IL-1β、IL-18的含量（P＜0.05）;中剂量组（0.16g/kg）降低NLRP3、ASC、GSDMD-N的蛋白表达及IL-1β含量亦具有统计学意义（P＜0.05）。结论1 结扎大鼠LADCA结合睡眠剥夺建立的心肌梗死大鼠模型符合气虚血瘀证的诊断标准;QSYQ可改善心肌梗死大鼠的气虚血瘀证,抑制心脏结构变化和心功能障碍,减轻心肌细胞损伤,延缓心肌纤维化,其中QSYQ高剂量组（0.32g/kg）效果最显著。2 QSYQ改善大鼠心肌梗死气虚血瘀证的作用可能与其抑制NLRP3炎症小体-炎症反应/细胞焦亡信号轴有关。