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天然产物作为新药先导化合物的重要来源,其独特的药理活性对某些人类疾病具有较好的治疗效果。但大多数天然产物因较强的毒副作用、水溶性差、活性选择性较差、代谢不稳定等缺点,而并不具备直接成药的特性。因此,对活性天然产物进行结构修饰和改造,消除不必要的官能团、引入对靶点作用具有选择性的基团和封闭代谢位点等,可以大大提高其成药性,为新药研发提供更多可选择的先导药物。细胞松弛素(Cytochalasins)是一类由Phomopsis sp.、Chaetomium sp.和Aspergillinia sp.等真菌代谢产生的具有聚酮-氨基酸杂合骨架结构的天然产物,因具有抗肿瘤、免疫抑制、神经细胞保护等多种药理活性而备受关注,是一类极具潜力的先导化合物。Chaetoglobosin F是从白茅内生菌C.globosum发酵产物中分离得到的一个细胞松弛素化合物,前期研究发现,其具有抗肿瘤、抗病毒、神经保护等作用。本学位论文尝试对Chaetoglobosin F的结构进行修饰和改造,以期获得结构较为新颖的Chaetoglobosin F衍生物,丰富细胞松弛素类化合物库,并为新药研发提供更多的先导化合物。根据Chaetoglobosin F的结构特征,本学位论文采用不同类型的化学反应对其进行结构修饰和改造,包括:C-20羟基的氧烷基化反应、乙酰化反应、卤化反应、消除反应和酯化反应;C-19/20水解反应;C-20羟基及C-13/14双键的氧化反应;C-13/14和C-17/18双键的烯烃复分解缩环反应;C-19/23羰基的还原反应等。实验中利用LC-MS进行反应分析,最终成功发生10个反应,获得11个衍生物,具体如下:通过m-CPBA氧化反应得到吲哚结构C-2’、3’双键氧化断裂的衍生物1;通过NBS溴代反应得到C-6/7环氧烯丙醇重排及C-2’/5’位溴代的衍生物2;通过三乙基氧鎓六氯化锑氧化反应得到C-6/7环氧重排及C-20羟基氧化的衍生物3;通过MeI甲基化反应得到1’/2位氮甲基化的衍生物4;通过HWE烯基化反应得到C-20碳链延伸的衍生物5;通过Petasis试剂反应和HG-Ⅱ催化剂反应都得到C-20羟基氧化的衍生物6和7;通过NaBH4还原反应得到C-19/23羰基还原的衍生物8和9,并成功培养获得衍生物9的单晶;通过钯-碳催化氢化反应得到双键还原的衍生物10;通过异氰酸苄酯反应得到C-20羟基酯化的衍生物11。进一步采用HR-ESI-MS、1D,2D-NMR、X-ray单晶衍射及文献比对的方法对衍生物进行鉴定结构,并采用SciFinder进行结构查新,衍生物1-5和8-11被鉴定为新化合物,衍生物6和7被鉴定为已知物Chaetoglobosin C。本学位论文还采用改进Ellman’s法对化合物1、2、3、4、5、6、8和9进行乙酰胆碱酯酶抑制活性测定,他克林为阳性对照药。结果发现,在100 μg/mL浓度下,化合物1、2、3、4、5、6、8和9对AChE表现出一定的抑制作用,其抑制率分别为35.23%、15.42%、25.53%、14.04%、17.96%、35.34%、24.17%和 33.23%。阳性对照药他克林具有显著的 AChE抑制活性,其IC50值为0.7 μg/mL。