环境污染与人类疾病密切相关,以硫丹为典型代表的持久性有机污染物(POPs)是心血管疾病发生的重要风险因素,动脉粥样硬化(AS)是多种心血管疾病的共同病理基础,而血管内皮细胞迁移在AS早期形成、斑块内的血管新生和血管重构过程中发挥重要的作用。前期研究发现低剂量硫丹暴露(0.1-20 μM)血管内皮细胞可引起一氧化氮(NO)降低,而NO具有抑制血管内皮细胞迁移的作用。因此本研究探讨低剂量硫丹暴露对血管内皮细胞迁移的影响、信号通路及转录后调控机制。本研究首先分析了硫丹对血管内皮细胞迁移的影响。采用Wound healing和Transwell assay测定细胞迁移能力,实验结果表明硫丹暴露使血管内皮细胞迁移能力增强。其次,探讨了硫丹调控血管内皮细胞迁移的分子机制。在20 μM硫丹暴露同时加各种抑制剂情况下,利用qRT-PCR和Western blot测定细胞迁移信号通路关键基因的mRNA和蛋白表达变化。结果发现,硫丹暴露能够引起蛋白酪氨酸磷酸酶4A3(PTP4A3)表达升高,且具有剂量依赖性。PtP4A3特异性抑制剂能够使PTP4A3表达水平降低,并显著抑制硫丹对细胞迁移的促进作用和信号通路的激活,包括MAPK/ERK信号通路、PI3K/AKT信号通路及NF-κB信号通路。硫丹暴露可以引起氧化应激反应,但抗氧化剂对硫丹的促细胞迁移作用没有影响。最后,分析了硫丹暴露引起PTP4A3表达升高的转录后调控机制。qRT-PCR结果显示硫丹暴露使hsa-miR-140-5p表达降低,KCNQ1OT1表达升高;利用生物信息学分析筛选出 lncRNA KCNQ1OT1和PTP4A3与hsa-miR-140-5p形成靶对应关系;双萤光素酶报告实验证实KCNQ1OT1能够靶向结合hsa-miR-140-5p,PTP4A3 可能是 hsa-miR-140-5p 的靶基因,提示KCNQ1OT1可能通过hsa-miR-140-5p 调控 PTP4A3 的表达。综上,低剂量硫丹暴露能够促进血管内皮细胞迁移,通过lnc RNA-miRNA调控机制引起PIP4A3表达升高,PTP4A3介导MAPK/ERK、PI3K/AKT和NF-κB信号通路参与硫丹对血管内皮细胞迁移的促进作用。此研究对于充分认识POPs长期暴露的健康风险,揭示其对心血管疾病造成的潜在影响具有重要的科学意义。