糖尿病(Diebetes mellitus,DM)是一种由于胰岛素分泌或/和作用缺陷(胰岛素抵抗)导致的全身性的代谢疾病,全球发病率已达9%(4.15亿),其中2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus,T2DM)最为常见,占糖尿病患者的90%以上,并给病人和社会带来较大的医疗负担。目前仍有60%以上的患者不能得到有效治疗,治疗糖尿病的药物开发的需求仍然比较迫切,而现今单靶点降糖药物开发也遭遇瓶颈期,因而在传统药物特别是经典名方的基础上开发中药多靶点糖尿病治疗药物已成为研究热点。千金黄连丸(QianJinHuangLianWan,HLW)源自孙思邈的《备急千金要方》,该方由黄连和地黄两味药组成,黄连为君,地黄为臣,相须为用,共奏滋阴清热之功效,主治消渴。但目前对该方的研究并未完全忠于原方,特别是均未按原方以鲜地黄绞汁入药,这是否会造成原方功效损失或者改变,需要进一步深入探究。因此,本研究提出,在传统应用背景下开展黄连丸的药效与作用机制研究,以进一步阐明如下问题:黄连丸的制备采用生地黄或者鲜地黄,其药效及机制是否会产生差别?原方记载黄连丸中黄连与地黄的不同比例,是否会造成其不同的疗效差异?黄连、地黄及其主要成分单独使用或者联用,其效果是否会不同?为阐明其调节糖脂代谢及缓解胰岛素抵抗的主要药效与可能的作用机制,并为确定其原料选用、处方比例、制备工艺与主要药效成分等提供实验依据,本文开展如下研究:(1)黄连丸不同剂量的药效对比研究;(2)黄连丸不同制备方法的药效对比研究;(3)黄连丸拆方分析的药效对比研究;(4)黄连丸及其主要成分的药效对比研究。本文通过高糖高脂饲料喂养联合小剂量链脲佐菌素(STZ)诱导T2DM大鼠模型,通过检测各组大鼠的空腹血糖,发现实验末期,与模型组比较,二甲双胍、黄连丸中、高剂量、黄连:生地黄1:3煎烘粉、黄连:生地黄1:10煎液、黄连粉末和梓醇均能显著降低T2DM大鼠的空腹血糖值,其中黄连丸中、高剂量降糖作用快于并优于二甲双胍。口服葡萄糖耐量实验结果显示,与模型组比较,黄连丸中、高剂量、黄连:生地黄1:3煎烘粉、鲜地黄汁、生地黄煎液、黄连粉末和小檗碱+梓醇能显著降低T2DM大鼠AUC值,提示黄连丸中、高剂量能显著改善T2DM大鼠糖耐量减低的状态,效果优于二甲双胍。血脂四项(TG、TC、LDL-C和HDL-C)结果显示,与模型组比较,各给药组均能显著改善T2DM大鼠血脂异常的情况,提示黄连丸能显著调节血脂至接近正常水平,其效果与二甲双胍相当。血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数结果提示,与模型组比较,黄连丸高剂量、黄连:生地黄1:3煎烘粉和黄连粉末能够同时显著降低血清胰岛素水平、降低胰岛素抵抗和增强胰岛敏感性。SOD和MDA结果显示,与模型组比较,除黄连丸低低剂量外,其余各给药组均能显著改善T2DM大鼠氧化应激状态。ALT和AST的结果显示,与模型组比较,除黄连:生地黄1:3煎烘粉组、鲜地黄汁组、黄连粉末组和小檗碱+梓醇组外,其余各组大鼠肝功能均得到显著改善。肝组织和胰腺组织病理切片结果显示,黄连丸中、高剂量对肝脏和胰腺组织的保护作用最佳。cAMP/cGMP结果显示黄连丸中、高剂量能明显改善T2DM大鼠的阴虚状态,效果明显优于二甲双胍。Na~+-K~+-ATP酶活性的检测结果显示,与模型组比较,各给药组均能显著降低T2DM大鼠的Na~+-K~+-ATP酶活性。研究结果表明,HLW对T2DM有确切疗效,可显著改善模型大鼠糖脂代谢状况,并且有一定的剂量依赖关系;HLW能明显改善T2DM大鼠“三多一少”症状;能显著降低胰岛素含量及胰岛素抵抗指数,改善胰岛素抵抗;能显著降低肝脏指数;增加SOD活力,降低MDA含量,提高T2DM大鼠抗氧化应激能力;能够改善T2DM大鼠的肝功能及阴虚状态;能够减少T2DM大鼠胰岛β细胞的损伤,减轻肝脏和胰腺组织的病变,对肝脏和胰腺组织起到一定的保护作用。从药物原料、处方比例与制备方法看,经过黄连粉末及黄连:生地黄1:3煎烘粉的干预后,T2DM大鼠FBG虽然降到很低但死亡风险高,HLW干预后大鼠死亡率低、血糖稳定;黄连丸冻干粉的效果不佳,其可能原因是冻干工艺下,黄连丸冻干粉,缺少黄连与地黄汁浸泡吸收的足够反应过程;黄连丸中可能主要成分及黄连与生地配伍对各个指标均有一定的疗效,但效果均不如HLW。综上所述,HLW以鲜用地黄榨汁疗效更佳,本研究为HLW对2型糖尿病的治疗效果及制备工艺提出科学的参考依据。