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目的高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是代谢综合征(metabolic syndrome,MS)的一个组成部分,与肥胖、糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高脂血症和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)密切相关。肥胖是HUA的一个重要的危险因素。较高的体重指数(body mass index,BMI)与HUA显著相关,HUA与DM的潜在机制仍有待充分研究。该研究解读中国天津地区T2DM患者的BMI和血尿酸(serum uric acid,SUA)之间的关系,SUA增加的原因主要为尿酸生成增加和/或尿酸排泄减少。肾脏中尿酸(uric acid,UA)的重吸收和排泄需要许多尿酸转运蛋白的参与,比较重要的包括尿酸阴离子转运蛋白1(urate anion transporter 1,URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9,GLUT9)。目前国内外关于BMI与尿酸重吸收之间的关系的研究较少。因此在本实验中,我们以肥胖伴有IR大鼠模型为研究对象,探讨了HUA与肥胖引起的IR之间的潜在分子机制。方法第一部分:选取2014年1月至2015年7月在我院诊断的T2DM患者609例,包括301名男性和308名女性。男性的年龄分布为54.5±11.5,女性的年龄分布为58.2±10.3。检测UA、Hb A1c、血粘度、血脂、C-反应蛋白、24小时尿蛋白、BUN、肌酐清除率。根据HUA诊断标准:男性UA≥420(μmol/L),女性UA≥360(μmol/L),将患者分为两组,正常UA组和HUA组。分别比较男性、女性患者中正常UA组和HUA组间各参数的差异,使用WHO标准定义将BMI分类如下:正常体重:BMI 18.5-24.9;超重:BMI 25.0-29.9;肥胖:BMI≥30.0。比较三组间UA的差异。使用多元逻辑回归分析UA(正常UA和高UA)和不同的临床指标之间的关系。第二部分:选取6周龄的SD雄性大鼠30只,并随机分为两组,分别喂食标准饮食(ND)(8%脂肪,ND组)和高脂肪饮食(HFD)(40%脂肪,HFD组)10周,建立了肥胖伴有IR大鼠模型。随后,2组均给予腺嘌呤100mg/kg.day灌胃2周。留取HFD大鼠和ND大鼠的肾脏组织,测定URAT1、GLUT9、ABCG2在m RNA水平和蛋白质水平上的表达,比较两组指标的差异。结果1.在男性患者中,HUA患病率为12.6%,HUA患者有高BMI(P=0.031),低血粘度(P=0.041),24小时尿蛋白增加(P=0.002),高BUN(P=0.002)和低肌酐清除率(P=0.003)。而在女性患者中,HUA患病率为19.5%,HUA患者有高BMI(P=0.000),高腰围(P=0.000),高腰臀比(P=0.000),低Hb A1C(P=0.015),高VLDL-C(P=0.006),高TG(P=0.040),24小时尿蛋白增加(P=0.000),高BUN(P=0.000),低肌酐清除率(P=0.000)。2.在正常组、超重组、肥胖组之间,HUA比例的差异均有统计学意义,在男性分别为8.4%、11.1%、25.24%,P=0.005,在女性患者分别为9.89%、15.19%、28.57%,P=0.003。此外,与超重组、正常组相比,肥胖组HUA的百分比是最大的。3.多元逻辑回归分析显示,在男性患者中,正常UA和HUA之间的BMI(OR1.711,P=0.038),BUN(OR 1.100,P=0.034)和24小时尿蛋白(OR 1.004,P=0.021)差异有统计学意义。在女性患者中,正常UA和HUA之间的BMI(OR1.169,P=0.001),BUN(OR 1.337,P=0.000)和TG(OR 1.359,P=0.006)差异均有统计学意义。4.在两组的初始体重、空腹血糖没有统计学差异的情况下,比较HFD组大鼠和ND大鼠,发现HFD组的体重和血脂较ND组的显著升高(P<0.05),以及在腹膜内葡萄糖耐量试验的30、60、90、120分钟,HFD组的血浆葡萄糖浓度显著高于ND组(P<0.05)。而且,与ND组相比,经过10周HFD喂养大鼠的HOMA-IR指数显著升高(P<0.05)。肥胖伴有IR大鼠模型成功建立。5.比较两组的尿UA和尿体积没有差异,肥胖伴有IR大鼠的SUA水平显著高于对照大鼠(P<0.05)。相比ND大鼠,HFD大鼠的血清肌酐和BUN似乎有增加的趋势,但是差异没有统计学意义。6.q RT-PCR的结果表明:相比ND大鼠,URAT1和GLUT9在HFD大鼠中的表达水平显著增加,URAT1增加超过3倍,GLUT9的表达水平增加了接近3倍。通过Western Blot分析证实URAT1和GLUT9的表达水平上调。然而,ABCG2的表达水平似乎有所下降,但两组在m RNA水平和蛋白质水平上的差异都没有统计学意义。结论1.在中国天津地区T2DM患者中,SUA的平均值均随着BMI升高而增加,SUA水平与BMI呈正相关。2.BMI增加是T2DM患者HUA的独立危险因素之一。3.在IR和超重的条件下,SUA水平是增加的。4.在肥胖伴有IR大鼠模型中URAT1和GLUT9的表达上调。URAT1和GLUT9过表达促进了UA在肾小管中的重吸收。