关节炎是世界上严重危害人类健康和生活质量的一种慢性退行性疾病,临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形,严重者可导致残疾。现有关节炎的治疗用药主要是非甾体抗炎药(NSAIDs),但传统的NSAIDs经常引起不良反应,如胃粘膜防御和肾体内平衡的破坏。因此开发新的药物和传递系统延缓关节组织的变性成为一种挑战。新合成化合物ML4000,是一种NO供体型NSAIDs(NO-NSAIDs),为COXs/5-LOX双效抑制剂,在体内酶的作用下释放NSAIDs和NO,具有解热、镇痛、抗炎和胃肠道、心血管保护作用。但是ML4000难溶于水和有机溶剂,生物利用度低,限制了其在关节炎治疗中的开发利用。因此,本文以ML4000为研究对象,采用反溶剂沉淀-高压均质法制备ML4000纳米混悬剂,以期解决ML4000溶解性差的问题,为ML4000在关节炎的治疗提供制剂基础。首先了进行ML4000的处方前研究,分别考察了ML4000的基本理化性质,建立了ML4000胶囊含量测定方法和制剂的体外溶出方法。高效液相色谱法结果显示:ML4000在2.5~24.5μg·m L-1范围内线性关系良好,专属性强,方法精密度、回收率、稳定性和重复性均符合方法学要求。筛选了制剂的体外溶出方法,最终确立以p H4.5醋酸盐缓冲溶液(含0.5%SDS)900 m L为溶出介质,桨法100rpm,建立体外溶出方法。采用反溶剂沉淀-高压均质法制备ML4000纳米混悬剂,考察了超声时间、强度、均质压力、次数等工艺条件对纳米晶的影响。以粒径、多分散系数(PDI)、Zeta电位为效应指标,在单因素考察的基础上,以稳定剂浓度、poloxamer 188与soluplus的比例、药物溶液与稳定剂溶液体积比为因素,采用星点设计-效应面法(central composite design-response surface)进行处方的优化,并进行二次多项式模型的拟合,采用Origin 8.0.6.1绘制三维效应面和二维等高线图,选出最优处方。结果表明:采用反溶剂沉淀-高压均质法制备ML4000纳米混悬剂,可成功控制该系统的粒径。筛选的最佳制备工艺为:冰浴中两相混合,探头超声时间为10 min,超声强度为200 w,均质压力为1000 bar,处理次数20次;最佳处方为:ML4000的DMSO溶液浓度为100 mg/m L,稳定剂为poloxamer 188与soluplus,比例为2:1(m/m),稳定剂溶液浓度为4 mg/m L,药物溶液与稳定剂溶液的比例为1:50(v/v)。对ML4000纳米混悬剂的制剂学性质进行考察。测定混悬液粒径、粒径分布及PDI值分别为(145±7.4)nm、(0.147±0.045)、(-29.41±0.84)m V。纳米混悬剂的包封率和载药量分别为90.59%、18.10%,药物含量为1.85 mg/m L。透射电镜观察ML4000原料药外观呈羽毛状,纳米晶外观呈棒状,粒度分布均一。稳定性实验结果表明,ML4000纳米混悬剂在4℃条件下保存3周基本稳定。为提高ML4000纳米混悬剂的稳定性,采用冷冻干燥法对混悬剂进行固化,通过筛选,最终确定以2%(m/v)甘露醇作为冻干保护剂制备冻干粉,并对制备得到的ML4000纳米混悬冻干粉进行制剂学性质的考察。结果表明ML4000纳米混悬剂冻干粉的再分散性良好:平均粒径、PDI、Zeta电位分别为(213±10.8)nm、(0.179±0.015)、(-29.85±1.36)m V;冻干粉的药物含量为7.43%。DSC图谱显示,在混悬剂的制备及冷冻干燥过程中ML4000可能发生了晶型的转变。粉体学性质表明,冻干粉末的粒度分布集中,含水量低,流动性较原料药有所提高。初步稳定性结果表明,将ML4000纳米混悬剂制备成冻干粉显著增加了制剂稳定性。以混料的流动性和胶囊体外溶出为指标,对填充剂和润滑剂进行筛选,制备ML4000纳米混悬胶囊剂。最终确定分别以微晶纤维素和硬脂酸为胶囊的填充剂和润滑剂,且纳米混悬冻干粉:微晶纤维素:硬脂酸为77:20:3。对胶囊剂质量进行检查,得胶囊外观、含水量、崩解时限及装量差异均符合药典规定。另外采用浆法考察胶囊的体外溶出行为,结果表明:与原料药和物理混合物相比,ML4000纳米混悬胶囊剂在p H4.5醋酸盐缓冲液(0.5%SDS)中的溶解度显著提高,体外溶出速率显著改善。本课题首次构建了ML4000纳米混悬剂释药系统,提高了难溶性新药ML4000的生物利用度,对ML4000纳米混悬剂及其口服胶囊制剂的开发和应用提供了一定的实验参考,对抗炎药物ML4000的临床开发有着重要的意义。