【摘 要】
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据2018年世界卫生组织评估报告,2017年,全球约有1000万名结核病患者,中国是全球结核病高发的8个国家之一;此外,结核病与艾滋病共感染及耐药结核病日益增多等问题,使得结核病的治疗更加棘手。结核病是由结核分枝杆菌感染引起的。相关文献报道表明,靶向结核分枝杆菌中的聚酮合酶Pks13,从而破坏细菌细胞壁结构,以寻找具有新机制的抗结核新药,具有较好的发展前景。本论文以靶向Pks13硫酯酶结构域的的苯
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据2018年世界卫生组织评估报告,2017年,全球约有1000万名结核病患者,中国是全球结核病高发的8个国家之一;此外,结核病与艾滋病共感染及耐药结核病日益增多等问题,使得结核病的治疗更加棘手。结核病是由结核分枝杆菌感染引起的。相关文献报道表明,靶向结核分枝杆菌中的聚酮合酶Pks13,从而破坏细菌细胞壁结构,以寻找具有新机制的抗结核新药,具有较好的发展前景。本论文以靶向Pks13硫酯酶结构域的的苯并呋喃类抗结核小分子TAM1（MIC=1.0μg/m L）为苗头化合物,在课题组前期研究的基础上,利用基于结构的药物设计方法,设计、合成了一类抗结核活性较高的苯并呋喃并[3,2-c]喹啉-6（5H）-酮类衍生物,其中TM 11的MIC值达到0.0313-0.0625μg/m L,并且在细胞毒性及微生物选择性测试中均表现出较好的结果,提示该化合物不易对宿主细胞造成潜在毒性且不易对革兰氏阳性/阴性菌株产生潜在药物抗性。合理运用分子动力学模拟技术进行分析,利用骨架跃迁原理,设计、合成了一类新型的吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物,并对其进行了抗结核活性研究。结合课题组前期工作及Sacchettini组的研究成果,设计并合成了一类苯并呋喃类小分子,并进行了抗结核研究,明确了构效关系。
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